吸烟对结直肠癌发生发展的影响研究

张勰义，张晨鹏，孙晓光，黄 钢

结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，近年国内外报道其发病率呈上升趋势［1－2］。影响结直肠癌发生发展的因素有许多，近年来不少学者指出，生活方式及环境因素对结直肠癌发生发展的影响不容忽视。吸烟作为一种生活习惯，对结直肠癌患者的发生发展是否存在不利影响，以及这种影响存在的机制是怎样的?本研究通过回顾性分析119例结直肠癌患者的临床资料，探讨吸烟与结直肠癌发生发展的相关性及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2002年1月—2006年10月上海市交通大学附属仁济医院浦东分院行结直肠手术，并经病理学诊断为原发性结直肠癌的男性患者129例，排除随访资料不完整及术后未行常规化疗者，共收集患者119例。年龄28～68岁，中位年龄40岁;直肠癌60例，结肠癌59例。

1.2 病史资料整理 通过对119例患者病史资料的归纳整理，获得患者的吸烟情况相关资料。术前根据是否有吸烟史将患者分为2组，吸烟组63例，吸烟史＞2年，且每天都存在吸烟行为;非吸烟组56例，术前术后均未吸烟。术后根据吸烟习惯不同将患者分为非吸烟组56例、术后继续吸烟组39例和术后戒烟组24例。

1.3 检测血清癌胚抗原 (CEA)及C反应蛋白 (CRP) 患者均于手术前后空腹采集外周静脉血5 ml，3 000 r/min，离心10 min，分离血清放入2 ml EP－Pendorf管中待测，CEA检测方法严格按照试剂盒说明书进行，用TECAN酶标仪测定CEA的结果。波长均为620 nm。CRP检测方法采用免疫比浊法，通过我院快速CRP检测仪器测定，由于患者术后不常规检测CRP值，故导致术后 CRP值缺如。CEA参考值 ＜5 μg/L，CRP参考值＜3 mg/L。

1.4 随访 采用电话访问及信访的形式，随访截止时间为2009－10－14，中位随访时间49个月，失访0例，随访率为100%。随访的内容包括患者出院后的吸烟情况及患者的生存情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 12.0统计软件进行统计学处理，计量资料采用 (±s)表示，采用t检验和方差分析;计数资料采用χ2检验;采用寿命表法计算生存率，并通过log等级检验分析数据。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前吸烟组与非吸烟组患者CEA及CRP水平比较 术前吸烟组与非吸烟组CEA及CRP水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 术前吸烟组与非吸烟组CEA及CRP水平比较 (±s)Table1 Comparison of CEA and CRP values between preoperative smoking patients and non－smoking patients

表1 术前吸烟组与非吸烟组CEA及CRP水平比较 (±s)Table1 Comparison of CEA and CRP values between preoperative smoking patients and non－smoking patients

注:CEA=癌胚抗原，CRP=C反应蛋白

组别 例数 CEA(μg/L) CRP(mg/L)吸烟组63 33±76 1.12±0.78非吸烟组 56 11± 9 1.48±1.21 t 值0.27 0.34 P值 ＞0.05 ＞0.05

2.2 术后非吸烟组、术后继续吸烟组和术后戒烟组患者原位复发率、转移率及CEA水平比较 术后继续吸烟组原位复发率和转移率较非吸烟组和术后戒烟组均明显升高，差异有统计学意义 (P＜0.05);术后继续吸烟组CEA水平较非吸烟组和术后戒烟组均明显升高，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表2 术后非吸烟组、术后继续吸烟组和术后戒烟组患者原位复发率、转移率及CEA水平比较Table2 Comparison of local recurrence rate，metastasis rate，and CEA values among postoperative non－smoking group，keep－smoking group and quit－smoking group

2.3 术后不同吸烟情况患者生存率比较 术后继续吸烟组、术后戒烟组和非吸烟组患者1、2、3年生存率比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表3 术后不同吸烟情况患者生存率比较 (%)Table3 Comparison of survival rates among postoperative patients of different smoking status

3 讨论

虽然众所周知吸烟是结直肠恶性肿瘤进展的危险因素，但是至今没有资料确切地表明吸烟影响结直肠肿瘤患者术后放化疗结果的机制究竟是什么。国外对这种机制的研究有两种假说:一种是由Garrett提出的，他指出香烟中的尼古丁起到了转运人乳头状肉瘤病毒DNA(HPV－DNA)的作用，他也指出，吸烟时烟草中的一氧化碳 (CO)也导致了血液中碳氧血红蛋白的大量生成，引起组织缺氧;另一种是吸烟抑制了细胞凋亡和免疫抑制。吸烟作为一项危险因素，在肺部疾病相关的肿瘤研究中已经被广泛地认识，但是吸烟对于大肠疾病，特别是结直肠癌的进展是否有影响，影响有多大，以及影响的机制是怎样的，目前国内研究仍比较少。本研究通过对119例结直肠癌患者依据吸烟情况进行分类，分析其手术前后相关生理病理指标和术后生存情况，从而对吸烟在结直肠癌发生发展中的影响进行初步地探索。

肿瘤标志物是指与肿瘤的发生发展相关的一类大分子物质，可以从血或其他体液中检测到，主要是大分子蛋白质，包括肿瘤相关抗原、异位激素、酶和宿主抗肿瘤免疫反应的改变，还包括肿瘤诱导糖、脂肪和蛋白质三大代谢的改变［3］。与结直肠肿瘤关系比较密切的肿瘤标志物主要是糖类抗原系列，其中以CEA在临床上的敏感度和特异度较其他肿瘤标志物高，故在治疗和判断预后中有其独特的价值。肿瘤标志物在判断结直肠癌患者预后中的价值主要体现在以下两个方面:(1)术前CEA是结直肠癌预后的独立影响因素，根据国内外相关报道升高的术前血清CEA水平与不良预后密切相关，术前血清 CEA≥5 μg/L的患者 5年生存率明显小于CEA ＜5 μg/L的患者 (P=0.000)。根据 Kanellos等［4］的研究，在手术进行时采集的结直肠肿瘤患者肠系膜静脉血中CEA水平不仅提示了肝转移，同样预测了5年生存率。(2)术后肿瘤标志物升高提示复发或转移。结直肠癌术后1个月内CEA降低，如CEA持久迅速增高 (＞15 μg/L)表示结直肠癌有扩散，预后不良。一般术后6周做CEA第一次复查，3年内每3～4个月复查1次，3～5年间，每半年复查1次，5年后每年测1次，可检测有无复发或转移。

本研究结果显示，吸烟患者与非吸烟患者CEA水平术前无显著性差异，这表明吸烟对于术前所检测的CEA的值不产生决定性影响。所以就本研究而言，虽然香烟中含有多种对人体有害的物质，比如焦油、亚硝胺、一氧化碳等，都直接或间接地影响人体代谢并促进肿瘤的发生发展，但是，在术前CEA的检测中，临床医生并不需要过多地考虑吸烟对CEA值的影响。吸烟对手术前后CEA值是否有影响，目前尚无明确定论，本次研究虽然得出了否定的结果，但是由于病例数较少，可能出现结果的偏差，所以如需证实尚需要进一步增加病例数。

本次研究的随访工作进一步将术前有吸烟习惯的患者分为术后继续吸烟与术后戒烟者，结果显示，术后6～12个月继续吸烟组与术后戒烟组或非吸烟组的血清CEA水平比较有显著性差异，而比较术后戒烟组和从不吸烟组的该项指标，结果无显著差异。结果提示，吸烟在术后对CEA水平存在影响，这同样提示了吸烟可能通过影响CEA相关代谢的机制，促进了肿瘤标志物相关抗原的释放，从而导致癌症进展。

近年来国内对CRP与结肠癌发病关系分析结果表明，在结肠癌患者中，吸烟者的CRP升高大于不吸烟者［5］。CRP是肝脏合成的一种急性时相蛋白，是最敏感的炎症指标之一。CRP在心血管事件、内分泌代谢性疾病、肾功能不全、肿瘤等非感染性疾患中均有非常重要的临床意义，被认为是该类疾病发生、发展及预后的强预测因子之一［6］。但本研究结果表明，吸烟与否对于患者术前CRP的影响无显著差异。原因可能是CRP作为一种非特异性的诊断标志物，其数值与炎症、肿瘤等各种因素相关，吸烟作为影响因素之一，并未对本组患者的CRP值起到显著影响。

Munro等［7］将284例术后接受综合治疗的结直肠癌患者分为吸烟人群、戒烟人群和不吸烟人群，并进行了5年生存率的分析。结果显示吸烟人群与戒烟人群、与不吸烟人群及与两人群之和相比皆有明显差异，而戒烟人群与不吸烟人群的对比则无显著差异。结果提示手术治疗后仍吸烟的结直肠癌患者如果能戒烟，完全可能增加其生存机会。

本研究分析了患者术后3年生存率，结果显示三组患者3年生存率比较均无统计学差异，但是不吸烟组与术后戒烟组同术后继续吸烟组的比较，在复发率和转移率方面都有显著差异。这与上段所述的Munro等［7］的研究结果不完全相符，分析其原因主要是由于患者术后随访时间过短，而结直肠癌预后相对较好，3年内死亡率较低，导致结果产生偏倚。

术后继续吸烟组的复发率和转移率都显著偏高，提示了吸烟在结直肠癌患者术后发展中具有重要的作用。如能在术后劝导患者戒烟，能够降低肿瘤的复发率及转移率，同时提高患者的生存质量。

吸烟在结直肠癌的发生发展中起到的作用主要体现在:(1)术后继续吸烟显著影响患者血清CEA水平，通过影响肿瘤相关抗原表达影响肿瘤的预后。(2)吸烟影响肿瘤患者术后的复发率及转移率，直接促使肿瘤发展。(3)吸烟对CRP的影响虽然在本次研究中没有体现，但其影响仍不可忽略，有待进一步实验研究证明。

本研究中忽略了术后患者在生活中间接接触香烟的因素，比如，患者家庭成员的吸烟、与患者接触较频繁的好友的吸烟情况等，这些都可以使患者接触到香烟中的有害物质，是在今后研究和随访中需要注意的因素。

虽然对于吸烟影响结直肠癌患者预后的机制尚不明确，医务人员仍应重视其在结直肠癌患者术后放化疗中所起的作用，吸烟的不良作用应当在综合放化疗前向患者告知。更好的措施是在患者确诊后即进行长期宣教，告知患者吸烟的危害，达到使患者戒烟的目的，这种宣教应当是持续终身的，以达到术后康复过程中患者也能远离这一危险因素的目的。

1 Ferlay J，Autier P，Boniol M，et al.Estimates of the cancer incidence and mortality in europe in 2006［J］.Ann Oncol，2007，18:581－592.

2 姜涛，刘彤，王鹏志.腹腔镜手术与开腹手术治疗结直肠癌临床效果比较的Meta分析［J］.中国全科医学，2011，14(2):510.

3 陈魁.大肠癌肿瘤标志物研究进展［J］.现代中西医结合杂志，2008，17(36):5706－5709.

4 Kanellos I，Zacharakis E，Kanellos D，et al.Prognostic significance of CEA levels and detection of CEA mRNA in draining venous blood in patients with colorectal cancer.［J］.J Surg Oncol，2006，94:3－8.

5 王志刚，张文洪，韩作林，等.C反应蛋白与结肠癌发病关系分析［J］.中国误诊学杂志，2008，4:789－790.

6 李鹏飞.C－反应蛋白的临床意义［J］.中国全科医学，2005，8(6):504－505.

7 Munro AJ，Bentley AHM，Ackland C，et al.Smoking compromises cause－specific survival in patients with operable colorectal cancer［J］.Clinical Oncology，2006，18:436－440.