杨张艳,郭红云
(浙江工业大学 化学工程与材料学院,浙江 杭州 310032)
酸性离子液体催化“一锅法”无溶剂合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
杨张艳,郭红云
(浙江工业大学 化学工程与材料学院,浙江 杭州 310032)
利用廉价的酸性离子液体N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐([Hnmp]HSO4)作催化剂,在无溶剂加热条件下,芳香醛、1,3-二羰基化合物和尿素或硫脲三组分一锅法Biginelli反应合成一系列3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物.实验过程中,对反应的溶剂体系、催化剂用量及反应温度进行优化,得出最佳反应条件:无溶剂,离子液体催化剂摩尔用量为醛用量的10%,反应温度100℃.该合成法操作简单、反应时间短、产率高、不使用有机溶剂、对环境友好、离子液体可循环使用且使用6次后催化活性没有明显降低.
离子液体;一锅法;Biginelli反应;3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮
3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮及其衍生物是重要的医药中间体,可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等[1-2],还具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌和消炎等生物活性[3].此外,一些从海洋生物中分离出的生物碱也含有二氢嘧啶酮母核[4],这些生物碱是HIV有效的抑制剂[5].因此,这类化合物的合成近年来引起了人们的极大兴趣.1893年Biginelli首次报道了用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和脲三组分以乙醇作溶剂在浓盐酸催化下“一锅法”加热回流得到了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,这一合成方法称为 Biginelli反应[6].该方法虽然简单方便,但存在反应时间长(18 h)、产率低(20%~50%)等缺点.近年来,为了提高Biginelli反应的产率、缩短反应时间,研究者不断地寻找新的催化剂,探索新的合成方法.如利用BF3·Et2O[7],Al2O3/MeSO3H[8],SiCl[9]4,SnCl2·2H2O-LiCl[10],Mg(ClO4)[11]2,Cu(NH2SO3)[12]2,MgBr[13]2,Bi(OTf)[14]3,H3PW12O[15]40,CaF[16]2,Zn(NH2SO3)[17]2,NH2SO3H[18]等作催化剂催化该反应;在合成方法上有微波辐射[19]、超声合成[20]和固相合成[21]等方法.但这些改进方法仍然存在一些缺点,如有的催化剂昂贵、毒性较大;有的反应过程使用有机溶剂,有的工业应用困难等.因此,寻找一种所用催化剂廉价、高效、环境友好的方法合成3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮衍生物仍然具有十分重要的价值.
室温离子液体是一类在室温下呈液态、完全由阴阳离子所构成的有机盐.与传统的有机溶剂和电解质相比,离子液体具有蒸气压低,不易挥发,不易燃易爆,液态存在温度范围宽,热稳定性和化学稳定性高,溶解性好,可以循环使用等特点[22].近年来,离子液体作为一种新型绿色反应溶剂和催化剂,引起国内外众多化学工作者的广泛关注[23].目前,一些化学工作者已成功利用离子液体对Biginelli反应进行了改进,并取得了较高的产率.如邓友全等[24]使用[Bmim]BF4和[Bmim]PF6,Gholap等[25]使用[Hmim]BF4,Shaabani和 Rohmati[26]使用 TMGT,李明等[27]使用[Bmim]Sac,方东等[28]使用[TEAPs]HSO4,[TMAPs]HSO4和[TBAPs]HSO4等.然而,阳离子含有咪唑和丙基磺酸的离子液体比较昂贵,工业应用成本高,而且含氟的阴离子具有毒性[29],不利于环境友好.因此,我们选择一种廉价的离子液体N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐[Hnmp]HSO4作催化剂,在无溶剂加热条件下“一锅法”合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物.
Bruker AVANCEⅢ(500 MHz)核磁共振波谱仪(TMS为内标,DMSO-d6作溶剂),Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片),X-4显微熔点仪(温度计未校正).
苯甲醛,对甲基苯甲醛,对甲氧基苯甲醛,对异丙基苯甲醛,对羟基苯甲醛,对氯苯甲醛,邻氯苯甲醛,间溴苯甲醛,对氟苯甲醛,对硝基苯甲醛,乙酰乙酸乙酯,乙酰丙酮,乙酰乙酰苯胺,尿素,硫脲,N-甲基吡咯烷酮和浓硫酸(98%)均为分析纯,使用时未作进一步纯化处理.
3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮的合成路线为
1.2.1 离子液体N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐([Hnmp]HSO4)的制备
在装有磁力搅拌的250 mL圆底烧瓶中加入0.5 mol N-甲基吡咯烷酮,冰水浴搅拌下缓慢滴加等摩尔量的浓硫酸(98%).滴加完毕后,室温搅拌反应24 h.然后用乙酸乙酯洗涤3次,减压旋转蒸发除去乙酸乙酯,真空干燥后即得淡黄色透明粘稠离子液体[Hnmp]HSO4[30].
1.2.2 3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成通法
将芳香醛5.0 mmol,1,3-二羰基化合物5.0 mmol,尿素或硫脲7.5 mmol和[Hnmp]HSO40.5 mmol加入到25 mL圆底烧瓶中,然后置于100℃油浴中加热搅拌,反应混合物开始变为均匀透明液体,然后固体逐渐形成,TLC检测至反应完成,冷却至室温,加入冰水搅拌、研细,抽滤,冰水洗涤得粗产品,无水乙醇重结晶得纯产品.水相滤液用乙醚提取2—3次,除去未反应的原料和其他有机物,然后减压旋蒸除去水分,干燥,回收得到离子液体.
所有目标产物均为已知化合物,通过熔点测定,基本与文献报道一致,化合物并通过1H NMR和IR进行表征,代表性产物数据如下:
(1)5-乙氧羰基-4-苯基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(a)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ9.20(1 H,d,J=1.5 Hz,NH),7.74(1H,dd,J1=2.0 Hz,J2=1.0 Hz,NH),7.33~7.31(2H,m,Ar-H),7.25~7.22(3H,m,Ar-H),5.15(1 H,d,J=3.5 Hz,CH),3.98(2H,dd,J1=7.0 Hz,J2=7.5 Hz,CH2),2.25(3 H,s,CH3),1.10(3 H,t,J=7.5 Hz,CH3);IR(KBr):3 332,3 224,3 108,2 952,1 698,1 648,1 512,1 384,1 128,1 088,837,751 cm-1.
(2)5-乙酰基-4-(对氯苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(m)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ9.24(1H,s,NH),7.85(1H,s,NH),7.38~7.24(4H,m,Ar-H),5.26(1 H,d,J=3.5 Hz,CH),2.29(3H,s,CH3),2.12(3 H,s,CH3);IR(KBr):3 412,3 289,3 126,2 919,1 702,1 641,1 619,1 492,1 388,1 262,1 142,1 092,967,835 cm-1.
(3)5-乙氧羰基-4-(对甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(o)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ10.33(1 H,s,NH),9.63(1H,s,NH),7.15(2H,d,J=8.0 Hz,Ar-H),6.90(2H,d,J=7.5 Hz,Ar-H),5.14(1 H,s,CH),4.02~3.98(2H,m,CH2),3.72(3H,s,CH3),2.30(3 H,s,CH3),1.10(3 H,t,J=7.0 Hz,CH3);IR(KBr):3 323,3 175,2 902,1 674,1 576,1 371,1 178,1 119,760 cm-1.
(4)5-乙酰基-4-苯基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(q)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ10.30(1H,s,NH),9.75(1 H,s,NH),7.38~7.22(5 H,m,Ar-H),5.28(1H,d,J=3.5 Hz,CH),2.33(3H,s,CH3),2.14(3 H,s,CH3);IR(KBr):3 298,3 202,2 995,1 706,1 610,1 578,1 462,1 124,1 088,842,765 cm-1.
(5)6-甲基-2-氧代-N,4-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺(t)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ9.55(s,1H,NH),8.75(1H,s,NH),7.59~7.24(11H,m,NH+Ar-H),5.39(1H,d,J=3.0 Hz,CH),2.04(3H,s,CH3);IR(KBr):3 312,3 268,2 998,1 703,1 672,1 624,1 465,1 488,1 128,1 092,838,684 cm-1.
为了探究反应的最佳条件,我们以离子液体[Hnmp]HSO4为催化剂,对氯苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯为反应模型,考察了反应的溶剂体系、反应温度和催化剂用量等条件,实验结果见表1.由表1可以看出,反应在无溶剂条件下进行时比使用溶剂的产率都高,而且反应时间大大缩短(组1—7);组7—10表明离子液体[Hnmp]HSO4在反应中起到非常重要的催化作用且催化剂摩尔用量为醛用量的10%时,产率基本达到最大值,离子液体的用量进一步增加对产率增加很微弱.此外,温度高于或低于100℃时(组7,11—12),产率都或多或少有所降低.因此,我们选择在无溶剂条件下,离子液体摩尔用量为醛用量的10%,反应温度100℃为该反应的最佳反应条件.
表1 不同反应条件下对氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素的缩合反应1)Table 1 Condensation reaction of 4-chlorobenzaldehyde,ethyl acetoacetate and urea under different conditions
在上述最佳反应条件下,我们对一系列不同取代的芳香醛,不同的1,3-二羰基化合物和尿素或硫脲进行了实验,实验结果见表2.由表2可知,离子液体[Hnmp]HSO4对不同的芳香醛都具有良好的催化活性.芳环上含有吸电子取代基和推电子取代基的芳香醛对反应无明显影响,都能较高产率地得到相应的3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮.用乙酰丙酮代替乙酰乙酸乙酯对反应产率并没有明显的影响.然而,用乙酰乙酰苯胺代替乙酰乙酸乙酯与芳香醛和尿素反应时,产率比较低.研究还发现硫脲与尿素具有相似的性质,能够参与反应,得到相应的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮,但与尿素参加的反应相比,时间稍长,产率稍低.
表2 无溶剂条件下离子液体[Hnmp]HSO4催化一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮Table 2 One-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones catalyzed by ionic liquid[Hnmp]HSO4 under solvent-free conditions
离子液体作为绿色的溶剂或催化剂,在绿色合成过程中回收和重复使用是非常重要的.离子液体[Hnmp]HSO4的循环使用情况见表3.由表3可知,离子液体能够循环使用且催化活性没有明显降低,使用第6次时,产物产率依然无明显减少.
表3 离子液体[Hnmp]HSO4的循环使用Table 3 The reuse of ionic liquid[Hnmp]HSO4
利用廉价的酸性离子液体[Hnmp]HSO4作催化剂,芳香醛、1,3-二羰基化合物和尿素或硫脲在无溶剂条件下,“一锅法”合成了一系列3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮衍生物.离子液体[Hnmp]HSO4对不同的反应底物都具有良好的催化活性,即都能较高产率地得到相应的目标产物.产物通过熔点测定、红外光谱和核磁共振氢谱表征,该合成方法具有操作简单、反应时间短、产率高、不使用有机溶剂、离子液体可循环使用和环境友好等优点,符合绿色化学的要求,具有重要的应用前景.
[1]KAPPE C O,FABIAN W M F,SEMONES M A.Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators.A comparison of ab initio,semiempirical and X-ray crystallographic studies[J].Tetrahedron,1997,53(8):2803-2816.
[2]ATWAL K S,ROVNYAK G C,KIMBALL S D,et al.Dihydropyrimidine calcium channel blockers.3-substituted-4-aryldihydro-6-methyl-5-pyrimidine carboxylic acid esters as potent mimics of dihydropyridines[J].Medicinal Chemistry,1990,33(9):2629-2635.
[3]KAPPE C O.100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis[J].Tetrahedron,1993,49(32):6937-6963.
[4]OVERMAN L E,RABINOWITZ M H,RENHOWE P A.Enantioselective total synthesis of (-)-ptilomycalin A[J].J Am Chem Soc,1995,117(9):2657-2658.
[5]SNIDER B B,CHEN J,PATIL A D,et al.Synthesis of the tricyclic portions of batzelladines A,B and D.Revision of the stereochemistry of batzelladines A and D[J].Tetrahedron Lett,1996,37(39):6977-6980.
[6]BIGINELLI P.Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones[J].Gazz Chim Ital,1893(23):360-416.
[7]HU E H,SIDLER D,DOLLING U H.Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction:an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones[J].J Org Chem,1998,63(10):3454-3457.
[8]SHARGHI H,JOKAR M.Al2O3/MeSO3H:a novel and recyclable catalyst for one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidinones or their sulfur derivatives in Biginelli condensation[J].Synth Commun,2009,39(6):958-978.
[9]RAMALINGAN C,KWAK Y W.Tetrachlorosilane catalyzed multicomponent one-step fusion of biopertinent pyrimidine heterocycles[J].Tetrahedron,2008,64(22):5023-5031.
[10]SHALAJA M,MANJULA A,VITTAL R B,et al.Simple protocol for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones using SnCl2·2H2O-LiCl as an inexpensive catalyst system[J].Synth Commun,2004,34(9):1559-1564.
[11]陈维一,陆军.高氯酸镁催化合成 1,2,3,4-四氢嘧啶-2-酮[J].有机化学,2004,24(9):1111-1113.
[12]LIU Chen-jian,WANG Ji-de.Copper(Ⅱ)sulfamate:an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-ones and thiones[J].Molecules,2009,14(2):763-770.
[13]SALEHI H,GUO Qing-xiang.Efficient magnesium bromide-catalyzed one-pot synthesis of substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones under solvent-free conditions[J].Chin J Chem,2005,23(1):91-97.
[14]VARALA R,ALAM M M,ADAPA S R,Bismuth triflate catalyzed one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones:an improved protocol for Biginelli reaction[J].Synlett,2003(1):67-70.
[15]AMINI M M,SHAABANI M,BAZGIR A.Tangstophosphoric acid(H3PW12O40):an efficient and eco-friendly catalyst for the one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(1H)-ones[J].Catal Commun,2006,7(11):843-847.
[16]CHITRA S,PANDIARAJAN K.Calcium fluoride:an efficient and reusable catalyst for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones and their corresponding 2(1H)thione:an improved high yielding protocol for the Biginelli reaction[J].Tetrahedron Lett,2009,50(19):2222-2224.
[17]ZHANG Ming,LI Yi-qun.Facile one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one catalyzed by Zn(NH2SO3)2[J].Synth Commun,2006,36(7):835-841.
[18]丁欣宇,施磊,景晓辉.氨基磺酸催化合成4-苯基-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2(H)-酮[J].精细石油化工进展,2005,6(10):26-28.
[19]CHOUDHARY V R,TILLU V H,NARKHEDE V S,et al.Microwave assisted solvent-free synthesis of dihydropyrimidinones by Biginelli reaction over Si-MCM-41 supported FeCl3catalyst[J].Catalysis Communications,2003,4(9):449-453.
[20]LI Ji-tai,HAN Jun-fen,YANG Jin-hui,et al.An efficient synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2-ones catalyzed by NH2SO3H under ultrasound irradiation[J].Ultrasonics Sonochemistry,2003,10(3):119-122.
[21]PEREZ R,BERYOZKINA T,ZBRUYEV O I,et al.Traceless solid-phase synthesis of bicyclic dihydropyrimidones using multidirectional cyclization cleavage[J].Journal of Combinatorial Chemistry,2002,4(5):501-510.
[22]WELTON T.Room-temperature ionic liquids.Solvents for synthesis and catalysis[J].Chem Rev,1999,99(8):2071-2083.
[23]WELTON T.Ionic liquids in catalysis[J].Coordination Chemistry Reviews,2004,248(21-24):2459-2477.
[24]彭家建,邓友全.室温离子液体催化“一锅法”合成3,4-二氢嘧啶-2-酮[J].有机化学,2002,22(1):71-73.
[25]GHOLAP A R,VENKATESAN K,DANIEL T,et al.Ionic liquid promoted novel and efficient one pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones at ambient temperature under ultrasound irradiation[J].Green Chem,2004,6(3):147-150.
[26]SHAABANI A,ROHMATI A.Ionic liquids-promoted efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones[J].Catal Lett,2005,100(3/4):177-179.
[27]李明,郭维斯,文丽荣,等.新型无毒离子液体催化“一锅煮”合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮[J].有机化学,2005,25(9):1062-1065.
[28]FANG D,LUO J,ZHOU X L,et al.One-pot green procedure for Biginelli reaction catalyzed by novel task-specific room-temperature ionic liquids[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2007,274(1/2):208-211.
[29]SWTLOSKI R P,HOLBERY J D,ROGERS R D.Ionic liquids are not always green:hydrolysis of 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate[J].Green Chem,2003,5(4):361-363.
[30]黄宝华,汪艳飞,张焜,等.吡咯烷酮酸性离子液体的合成及其对酯化反应的催化活性[J].催化学报,2007,28(8):743-748.
One-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones catalyzed by acidic ionic liquid under solvent-free conditions
YANG Zhang-yan,GUO Hong-yun
(College of Chemical Engineering and Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310032,China)
3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and their derivatives were synthesized through threecomponent Biginelli reaction of aromatic aldehydes,1,3-dicarbonyl compounds and urea or thiourea using inexpensive acidic ionic liquid N-methyl-2-pyrrolidinone hydrosulfate ([Hnmp]HSO4)as catalyst under solvent-free conventional heating condictions.The solvent system,amount of catalyst and reaction temperature were optimized in the experimental process.The optimization reaction including solvent free,10%molar amount of ionic liquid catalyst with respect to aldehydes and reaction temperature at 100℃ were obtained.This method has such advantages as simple procedure,short reaction time,high yields,free of organic solvent,environmentally friendly and the ionic liquid can be reused for six times without obvious loss in the catalytic activity.
ionic liquid;one-pot;Biginelli reaction;3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones
O626.41
A
1006-4303(2011)05-0511-05
2010-04-01
浙江省教育厅科研项目(20060811)
杨张艳(1984—),男,安徽亳州人,硕士研究生,主要从事离子液体在多组分有机合成的应用研究,E-mail:i03140225@yahoo.com.cn.通信作者:郭红云教授,E-mail:guohy63@163.com.
(
刘 岩)