肾上腺功能不全与肝脏功能障碍*

许 彪 综述 李 克 审校

肾上腺功能不全常见于各种危重病，尤其是严重感染的发病过程中。而肝功能衰竭及失代偿期肝硬化和感染疾病在病理生理基础上具有许多共同的特点：循环中的内毒素和促炎症因子（IL-6和TNF-α）水平都是升高的；血流动力学特点都是高排低阻[1，2]；都存在单核细胞功能下降和免疫麻痹现象[3，4]。

研究证实，脓毒症和感染性休克合并肾上腺功能紊乱是非常常见的现象[5]，肾上腺功能不全可引起机体对儿茶酚胺类血管活性药物反应降低，血流动力学更加不稳定，病死率升高[6]。通过给难治性感染性休克患者补充皮质类固醇，能够有效的改善患者的病情。同时，也有研究表明在危重肝病的患者中，肾上腺功能不全也是很常见的，同时其中许多并不存在临床感染[7，8]。

一、生理条件下皮质醇的分泌

在生理条件下，肾上腺皮质分泌皮质醇有时间节律性，并受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴控制。大脑皮层感受应激信号并传递到下丘脑，下丘脑对这些信号进行整合，并调控促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放。CRH作用于腺垂体，使之释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH再刺激肾上腺皮质释放皮质醇、雄性激素和醛固酮。皮质醇也可通过负反馈作用于HPA轴，进一步降低皮质醇分泌，形成三者之间的动态平衡[9]。

皮质醇是肾上腺皮质分泌的主要内源性糖皮质激素，血液循环中的皮质醇有90%以上是以与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合形式存在，具有生物活性的皮质醇以游离形式存在，不到10%。在急性疾病，尤其是感染的发病过程中，CBG会下降50%，导致游离皮质醇比例明显升高[10，11]。

组织中合成类固醇最主要的前体物质是胆固醇。通过一系列酶促反应，胆固醇转化为醛固酮、脱氢表雄酮和皮质醇[9]。大约80%循环中的皮质醇是由血清胆固醇合成的。有研究表明，高密度脂蛋白（HDL）是肾上腺中的胆固醇的主要来源[12]。肝脏、肾上腺、卵巢、睾丸等生成皮质醇的细胞都高表达HDL的受体。

皮质醇在代谢、心血管和免疫系统中具有重要的生理学作用[13]。在代谢方面，皮质醇通过活化肝糖异生的限速酶和抑制骨骼肌等外周组织对糖的摄取而升高血糖，通过对其他激素（儿茶酚胺和胰高血糖素）的允许作用升高血糖，在脂肪组织激活脂解作用释放自由脂肪酸入血；在心血管系统，皮质醇可以提高心血管平滑肌对血管活性药（儿茶酚胺和血管紧张素II）的敏感性，从而提高血管张力和心输出量[14]；在免疫系统，皮质醇可降低炎性病灶处各种免疫细胞（T、B淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸细胞）的数量和功能；降低细胞因子、化学因子和类花生酸的物质，并能增强巨噬细胞游走抑制因子的作用[15]。因此，感染性休克的恢复有赖于适当水平的皮质醇。早期研究中使用肾上腺切除并发生感染性休克的动物实验，即使应用了合理的抗生素治疗，如果不能补充皮质肾上腺激素，这些动物就不能恢复。

二、危重病中肾上腺功能不全的诊断和治疗

危重病中急性应激反应的特点是：HPA和交感肾上腺系统的激活，并且伴随着皮质醇的分泌增加、游离皮质醇比例的升高。但是越来越多的证据表明，在危重病患者中HPA轴功能是受损的[10，16，17]。在危重病患者中肾上腺功能不全的发病率是大约10～20%。Annane等[18]的研究表明，严重感染和感染性休克中肾上腺功能不全的发病率是60%。

临床上一般是检测随机血清总皮质醇浓度，或者用合成的ACTH对肾上腺进行刺激后，检测血清皮质醇浓度的变化，然后确定肾上腺功能不全的诊断[19]。虽然血清总皮质醇的检测和ACTH刺激试验都有许多局限性，Annane等[18]通过研究后提出，在严重感染和感染性休克患者中，用250ug合成的ACTH刺激实验后皮质醇浓度的变化＜9ug/dl和随机总皮质醇浓度＜10ug/dL是目前判断肾上腺功能不全的相对较佳的标准。

由于严重感染患者中肾上腺功能不全现象的证实，研究者尝试应用皮质类固醇对感染性休克患者进行治疗。最初的研究显示，在疾病早期阶段，用大剂量地塞米松或甲强龙进行治疗，可显著提高患者的生存率。但是，进一步研究使用大剂量皮质类固醇治疗不能得到相同的结果，而且大剂量皮质类固醇是和高死亡率相关的。

基于为机体提供更符合生理水平的皮质醇浓度，同时最大降低药物副作用的目的，有临床随机对照试验对此进行了研究[20～22]，试验中将皮质类固醇剂量由大剂量调整为中等剂量（200～300mg/D），对这6个研究的荟萃分析结果表明，使用氢化可的松可显著纠正严重休克，但不改善病死率。其中一个双盲、随机、安慰剂对照、全欧洲多中心的研究项目[22]值得关注，有共500名感染性休克的患者入选该项研究，实验组患者应用氢化可的松，50mg静注q6h持续5天，然后50mg q12h使用3天，接着50mg qd用3天。结论是通过液体复苏和血管活性药治疗效果不佳的感染性休克，不论其是否对ACTH刺激有反应，可应用小剂量氢化可的松进行治疗，虽然在病死率的改善上还不清楚，但是能更快的纠正休克，而且也有证据说明，感染性休克患者使用氢化可的松能减少创伤后应激障碍的发生，并能改善休克恢复患者的精神状态[23]。

实际上使用应激剂量的皮质类固醇已成为感染性休克的常规治疗，现在国际指南也推荐在血管活性药依赖的感染性休克患者中应用皮质类固醇进行治疗[24]。

三、肝功能障碍合并肾上腺功能不全的研究进展

由于肝脏疾病在与感染性休克在病理生理学方面的相似特点，对于肝脏疾病中肾上腺功能的研究也越来越多，结果表明肾上腺功能不全在肝病中普遍存在，并且具备判断预后的价值。

Harry等[25]进行了一个前瞻性的临床研究，入选了45位因急性肝功能不全入院的患者，入选标准为：①无慢性肝病证据，②转氨酶升高，③有凝血功能障碍或者肝性脑病。这些患者中最常见的病因是扑热息痛引起的中毒性肝损伤。其中有36人气管插管进行了机械通气，22人死亡或者进行了急诊器官移植。所有患者在进入加强治疗单元（ITU）的最初5天内，都用250ug人工合成的ACTH进行了肾上腺的功能刺激，即二十四肽促皮质素实验（SST），结果显示血流动力学稳定的患者皮质醇浓度的中位数为892nmol/L（35.5ug/dL），SST实验后皮质醇升高值中位数是566nmol/L（22.5ug/dL），血流动力学不稳定（平均动脉压＜60mmHg或需血管活性药维持血压）的患者皮质醇浓度中位数降低，为436nmol/L（17.4ug/dL），SST后皮质醇升高值也明显下降，中位数196nmol/L（7.8ug/dL）。同时研究还发现多器官衰竭和死亡的患者中SST实验后皮质醇升高值降低的人数比其他的患者明显增多。在SST实验前5天内有6个患者发现了感染的证据，将这部分患者剔除后，研究结果没有改变。同时也证实了在肝功能障碍的患者中出现肾上腺功能低下和肝病的严重程度与多器官衰竭有关，而和是否存在感染无关。因为肾上腺功能不全可能是肝脏疾病的一个特征，所以有人提出了“肝肾上腺综合征”这个概念[26]。

该作者还对20名对血管活性药依赖的急性肝衰竭（ALF）或慢加急性肝衰竭（ACLF）患者进行了研究[27]，应用氢化可的松，300mg/天进行治疗，将这些患者和既往未用皮质醇治疗患者进行比较，结果发现使用类固醇激素可以降低血管活性药使用剂量，但不改善生存率。另外还发现在皮质类固醇治疗组，感染发生率是升高的，尤其是合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染。

在国际上，对于肾上腺功能不全的诊断标准还没有统一。Marik等[26]报道了对340例肝病患者的研究结果，这些患者进入ITU后就进行肾上腺功能实验。在这个研究中，肾上腺功能不全的诊断标准为：①在低氧血症、低血压或血管活性药依赖的患者中，随机皮质醇水平＜552nmol/L（22ug/dL），②在无应激的患者中随机皮质醇水平＜414nmol/L（16.5ug/dL），③用低剂量（1ug）ACTH刺激下皮质醇＜552nmol/L（22ug/dL）。研究对象是ALF、ACLF、刚刚肝移植术后、肝移植术后但仍需要在重症监护的患者。结果显示：上述患者中肾上腺功能不全的总发生率是72%。其中ACLF患者中肾上腺功能不全发病率是66%，ALF中是33%，肝移植术后的患者是61%。值得注意的是，近期进行了肝移植，对皮质醇无摄入要求的患者中，肾上腺功能不全的发生率是92%。在具有和不具有肾上腺功能不全的患者中，肝病的严重程度或危重病的严重程度是相同的。实际上，唯一肾上腺功能不全的实验室影响因素是血清HDL胆固醇水平。存在肾上腺功能不全的一些患者通过类固醇的治疗，和未用类固醇治疗的患者相比死亡率降低（26%和46%），但是这个研究不是前瞻性的。

对合并感染的慢性肝病患者中肾上腺功能不全的情况也有一些的研究。Tsai MH等[7]选取了101位慢性肝病和感染的患者，该研究中肾上腺功能不全的诊断标准是基础皮质醇浓度＜248nmol/L（10ug/dL），或用 250ugACHT 刺激后皮质醇上升＜248nmol/L（10ug/dL）。结果发现51%的患者存在肾上腺功能不全，存在肾上腺功能不全的患者较其他患者平均动脉压更低，更可能需要血管活性药维持。进行Child评分、MELD评分、ApacheIII评分后证实：肾上腺功能低下的程度和疾病的严重程度相关。Fernandez J等[8]进行了对肝硬化和感染性休克的患者用低剂量皮质类固醇治疗效果的研究，在这个前瞻性的研究中，25名合并感染性休克的肝硬化患者应用氢化可的松进行治疗。该研究中肾上腺功能不全的诊断标准是基础皮质醇＜414nmol/L（16.5ug/dL），或这在SST实验后基础皮质醇浓度低于966nmol/L（39.6ug/dL）的患者皮质醇浓度上升数值＜248nmol/L（10ug/dL）。结果表明，上述研究对象中有18/25（68%）的人存在肾上腺功能不全，对这些病人用氢化可的松进行治疗后能很快从休克中恢复，与那些没有经过肾上腺功能实验的历史对照组比较，存活率明显提高。

肝病中肾上腺功能不全的机制是什么呢？在感染中，促炎症因子的释放抑制了CRH和ACTH释放，导致皮质醇生成减少；另外皮质醇更倾向于由活化状态转变为失活状态，外周血管对皮质醇作用的敏感性也同时下降。在感染性休克中，皮质醇的水平下降也可能是由于肾上腺出血导致的。肝衰竭患者中也有促炎因子升高和肾上腺出血的证据。但是，也有学者根据在近期肝移植术后患者中的发现，提出肝病中HDL胆固醇的下降导致肾上腺激素的合成下降，引起肾上腺功能不全[26]。

在解释肝病中肾上腺功能的研究中的一个限制因素是皮质醇检测的方法。如前文所述，循环中绝大部分皮质醇存在方式是要和CBG结合的，只有10%游离的皮质醇具有生物活性。我们目前检测的是血清总皮质醇，在肝硬化和肝衰竭等疾病中，包括CGB在内的蛋白合成下降，目前的检验标准将导致肝病中肾上腺功能不全发病率的高估，游离皮质醇虽然能更准确的反映肾上腺功能，但因为技术问题其检测还不能有效用于临床，最近Galbois等[28]研究表明，肝硬化患者血清游离皮质醇和唾液中总皮质醇的相关性比血清总胆固醇的相关性要高（Speareman系数分别是0.91和0.76，p＜0.001），所以唾液中皮质醇的检测更能反映肾上腺的功能。另外，研究还发现肝硬化患者中肾上腺功能不全的危险因素是腹水和血清中较低的HDL-c浓度。

四、小结

如何能够在肝病患者中准确诊断肾上腺功能不全是非常重要的，对肾上腺功能不全的诊断决定是否和何时应用皮质类固醇药物治疗。目前，在肝衰竭患者中还没有一个对照研究的数据提供给我们借鉴。总之，各种肝病，尤其是危重肝病的患者中，肾上腺功能不全的流行病学特点、发病机制、检测方法、诊断标准、治疗方案目前都缺乏足够的和有说服力的研究数据。所以需要热衷于肝脏疾病研究的学者不断努力，来解决这个重要的问题。

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