类风湿性关节炎治疗药

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)为一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，具有广泛的生物活性，其在免疫细胞的成熟和激活中发挥着重要作用，现已被证明与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的发生、发展密切相关。阿斯利康(AstraZeneca)公司和Rigel制药公司合作开发的RA治疗药fostamatinib disodium(代号:R-788)为一种口服有效、小分子的相对选择性SYK抑制剂，该化合物可阻断多种免疫细胞(如巨噬细胞和B细胞)的胞内信号转导途径，从而抑制肿胀和炎症反应。此外，研究人员还发现，SYK在肿瘤中有异常表达，且与许多可介导肿瘤发生、发展及转移的信号通路有一定联系，故而也可作为淋巴瘤和白血病等与免疫系统相关肿瘤的治疗靶点。在用啮齿类动物建立的哮喘、炎性关节炎、狼疮、肾小球肾炎、糖尿病及淋巴瘤等模型中进行的研究均证实了本品的治疗作用。现阶段，上述公司已完成了本品治疗淋巴瘤和慢性白血病的Ⅰ期临床研究和治疗RA的Ⅱ期临床研究，有关RA的Ⅲ期临床研究正在进行中。

本品化学结构式:

临床研究 一项为期12周、共189名曾接受氨甲喋呤治疗但失败的RA患者参加的随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究对fostamatinib disodium(50、100或150 mg，bid)的疗效进行了初步评价。研究中采用美国风湿病学会(ACR)制订的评分标准，即将患者触痛关节数至少减少20%，肿胀关节数至少减少20%以及患者对疼痛的自我评估、患者对疾病活动性的综合评估、医师对疾病活动性的综合评估、患者对活动能力的自我评估和急性时相反应相关指标［如红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)水平］这5项指标中有3条至少改善20%定义为ACR20;上述情况改善达到50%和70%时则分别定义为ACR50和ACR70。结果显示，本品50 mg剂量组中获得ACR20、ACR50和ACR70的受试者比例分别为32%、17%和2%，本品100 mg剂量组分别为65%、49%和33%，150 mg剂量组分别为72%、57%和40%，安慰剂组分别为38%、19%和4%。本品50、100和150 mg剂量组及安慰剂组受试者所测28个关节疾病活动度评分(disease activity score in 28 joints，DAS28)低于 2.6 的比例分别为16%、26%、49%和8%，表明本品(100或150 mg，bid)可显著缓解活动性RA患者的病情。

一项为期3个月、共219名对阿那白滞素(anakinra)、阿巴西普(abatacept)和利妥昔单抗(rituximab)等生物药物无应答的活动性RA患者参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究对fostamatinib disodium(100 mg，bid)的有效性及安全性进行了评价。主要考察指标为第3个月时各组获得ACR20的受试者比例，次要考察指标包括获得ACR50和ACR70的受试者比例、DAS28的改善情况，以及根据风湿病学临床试验结果测量-RA磁共振成像评分(outcome measures in rheumatology clinical trials-RA MRI scoring，OMERACT-RAMRIS)方法评价的炎症和损伤变化情况。结果显示，第3个月时，本品100 mg剂量组中获得ACR20、ACR50和ACR70的受试者比例分别为38%、22%和9%，安慰剂组分别为37%、12%和5%，两组无显著性差异，但值得一提的是，在研究进行至第6周时，本品100 mg剂量组获得ACR20的受试者比例是明显高于安慰剂组(P=0.003)的，然而从第2个月开始，两组则再无显著性差异，尽管未达到主要指标，本品客观上显示对部分次要指标有一定改善作用:本品组受试者于治疗过程的所有时间点其CRP水平及ESR与治疗前相比的变化值均显著高于安慰剂组(第3 个月时，P=0.003;P=0.004);在次要考察指标方面，两组的DAS28评分分别平均减少了1.62和1.27，OMERACT-RAMRIS评价结果显示，第3个月时，本品组受试者滑膜炎评分相比于治疗前的变化值(－0.5分)明显优于安慰剂组(+0.4分)(P=0.038);两组骨炎评分变化值分别为－0.2和+1.2分(P=0.058)。然而，该项研究中两组受试者骨质侵蚀症状均出现恶化，第3个月时骨质侵蚀评分分别增加了0.8和0.9分(P=0.616)。有趣的是，在CRP水平较高的受试者中，本品组和安慰剂组中获得ACR20的受试者比例分别为42%和26%，两组具有显著差异。研究人员认为需通过进一步研究证实该项试验结果，并找出对fostamatinib disodium应答情况较好的受试者亚群。

一项名为OSKIRA-3的多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究将考察本品(100 mg，bid 或 150 mg，qd)治疗对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂不完全应答的RA患者的疗效。主要考察指标为各组中获得ACR20的受试者比例，次要指标为各组中获得ACR20、ACR50和ACR70的受试者比例，DAS28评分及健康评估问卷－残疾指数(HAQ-DI)。公司已于2010年9月启动该项研究，共招募450名受试者，预计将于2012年7月完成。

安全性研究 上述为期3个月、有219名RA患者参加的Ⅱ期临床研究也对fostamatinib disodium的安全性进行了评价。研究中10名(4.6%)受试者因不良反应退出研究，其中包括安慰剂组1名(1%)和本品100 mg(bid)剂量组9名(6%)。导致受试者退出研究的最常见不良反应为恶心和腹泻;最常见严重不良反应与感染有关，本品100 mg(bid)剂量组和安慰剂组分别报告了3例和1例。未见机会性感染。安慰剂组1名受试者死于感染性休克。本品100 mg(bid)剂量组和安慰剂组分别有77%和52%的受试者发生至少1例次以上的不良反应;本品100 mg(bid)剂量组和安慰剂组分别有17名(12%)和5名(7%)发生腹泻，分别有14名(10%)和2名(3%)发生头痛。此外，本品可导致血浆转氨酶水平升高，该组有4名(3%)受试者的丙氨酸转氨酶(ALT)水平在治疗过程中升至正常上限的3倍以上，其中1名退出研究，另外3名在用药剂量减至100 mg(qd)后，ALT或天冬氨酸转氨酶(AST)水平不再回升。本品100 mg剂量组中共3名(2%)受试者发生中性粒细胞数减少(低于1500个·mm－3)，经其他药物干扰或减少本品给药剂量，3～21日内恢复至1500个·mm－3以上。本品对血脂水平或肾功能无明显影响。