三厂家头孢地尼胶囊溶出度考察

汪继涛，黄晨蓉，丁肖梁，张晶晶，缪丽燕

苏州大学附属第一医院药剂科，苏州 215006

头孢地尼（cefdinir）是头孢类第三代口服抗生素。与其他第三代口服头孢菌素相比，头孢地尼的口服吸收性好，对β2内酰胺酶具有高度的稳定性,抗菌谱广，尤其对G+抗菌活性明显增强[1]。目前，国内市场上使用的头孢地尼胶囊品种较多，不同厂家药品质量有一定的差异，给临床选用带来一定难度。笔者选择了一个进口厂家与二个国产厂家的头孢地尼胶囊进行体外溶出度测定，并对其质量进行评价，以期为医院药品择优及临床用药提供参考。

l仪器和试药

Waters高效液相色谱仪 （1525二元高压梯度泵，2487双通道可调紫外及可见光检测器）；RCZ-8B型溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；AB204-N型电子分析天平（Mettler Toledo）。

头孢地尼对照品 （中国药品生物制品检定所，批号:130502-200401，纯度:98.3%）；头孢地尼胶囊A（日本安斯泰来富山株式会社高冈工厂，批号:2961）；头孢地尼胶囊B（江苏B药业，批号:101002）；头孢地尼胶囊C（天津C制药有限公司，批号:100606）。盐酸分析纯；水为重蒸馏水。

2 方法和结果

2.1 色谱条件

色谱柱:Ameritech C18（15 cm×4.6 mm，5 μm）；流动相:乙腈-磷酸二氢钾（20∶80）；流速:1 mL·min-1；柱温:35℃；检测波长:287 nm；进样量:20μL。 在上述色谱条件下，头孢地尼峰形良好，保留时间为4.118 min。色谱图见图1。

图1 头孢地尼色谱图

2.2 标准曲线的制备

精密称取头孢地尼对照品10.0 mg，置25 mL量瓶中，用0.1 mol·L-1的HCl溶解并稀释至刻度成400μg·mL-1的储备液， 再用 0.1 mol·L-1的 HCl稀释成浓度分别为 5、10、20、40、80、120μg·mL-1的头孢地尼对照品溶液，以峰面积（A）对浓度（C）进行线性回归，得回归方程:A=131.6C+37.10（r=0.9995），表明头孢地尼在5～120μg·mL-1浓度范围内吸收度与浓度线性关系良好。

2.3 回收率和精密度实验

按处方称取空白辅料适量，分别加入头孢地尼储备液适量，用0.1 mol·L-1的HCl稀释成含头孢地尼 5、20、80μg·mL-1的3个浓度样品溶液（n=5），分别测定其吸收度，根据标准曲线计算其浓度，求得回收率。并连续测定3天，计算日内、日间精密度。结果见表1。

2.4 稳定性实验

制备上述3个浓度的头孢地尼溶液 （n=5），分别于 0 h 和 8 h 测定其浓度， 结果 5、20、80μg·mL-1的3个浓度的头孢地尼溶液在8 h内稳定。

表1 头孢地尼回收率及精密度（n=5）

2.5 溶出度测定

根据《中国药典》2010年版[2]，采用桨法。取A、B、C三厂家产品各6胶囊，以盐酸溶液 （稀盐酸24 mL→1000 mL）900 mL 为溶出介质，转速 50 r·min-1，温度（37±0.5）℃，并分别在 5、10、l5、30、45、60 min吸取溶出介质10 mL（同时补充同体积的溶出介质），将溶出液用0.8 μm微孔滤膜过滤，进样20μL，用HPLC法测定[2-3]。根据标准曲线计算出平均累积溶出百分率（见图2）。

图2 三厂家头孢地尼胶囊的溶出度测定结果（，n=6）

2.6 溶出曲线比较

2.6.1 三厂家头孢地尼胶囊溶出参数比较 根据威布尔（Weibull）分布模型，运用 Excel程序[4]计算出3 个厂家头孢地尼胶囊体外溶出参数T50、Td、T80、m的值，并采用方差分析方法将B、C两厂家与A厂家头孢地尼胶囊溶出参数进行比较（见表2）。

表2 三厂家头孢地尼胶囊的溶出参数比较（，n=5）

表2 三厂家头孢地尼胶囊的溶出参数比较（，n=5）

注:*表示P＜0.01，与A厂家药物比较

厂家m T 50（min）T 80（min）T d（min）A 0.63±0.124.12±0.8414.99±1.667.2±1.05 B 0.3±0.11*0.53±0.54*7.05±3.02*1.46±1.3*C 0.59±0.053.84±1.1816.08±3.817.15±1.96

2.6.2 以f2相似因子法[5]对三组溶出曲线进行分析近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的药品研究与评价中心和欧洲药品局收载并推荐使用，f2相似因子法的计算公式如下:

Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则:f2=50×lg（100）=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有:f2=0。因此，f2值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。美国FDA与欧洲药品局规定:若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似，f2小于50，则认为两者相似。本实验以进口A药为参比制剂，将B、C两药溶出曲线与之比较，根据f2相似因子法比较原则，溶出大于85%的溶出点只选择一个，采用溶出5、10、15min三点进行f2相似因子法进行头孢地尼胶囊A与头孢地尼胶囊B、C相比较（见表3）。

表3 三厂家头孢地尼胶囊溶出度f2相似因子法判断

3 讨 论

本实验采用HPLC-UV法直接测定头孢地尼胶囊的含量，方法简便，线性、准确度、重现性、稳定性良好。实验结果表明，3个厂家头孢地尼胶囊在30 min内的累积溶出百分率均在75%以上，符合2010版《中国药典》的规定[2]，而且三者在15 min内累积溶出均在85%以上，因此在空腹情况下这三种头孢地尼胶囊基本均在胃内迅速溶出，对吸收及其生物利用度影响较小。可能因不同厂家使用的辅料、配方以及所用囊壳材料等有所差异，而导致药品溶出行为的差异。头孢地尼胶囊B在前15 min内溶出较快，与其他两厂家胶囊有所不同，但是三者在15 min后溶出行为相似，溶出完全。

由于固体药物的溶出度是影响药物体内生物利用度及临床疗效的重要因素，是质量控制的指标之一，故医院采购药品和临床选用药物时常比较各厂家药品存在的差异，以保证临床用药安全、有效。

[1]顾学章，茆亦一.头孢地尼的临床应用[J].中国新药与临床杂志，2003，22（12）:54-6.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].北京:中国医药科技出版社，2010:附录86,178.

[3]赵 刚，郭 福.头孢地尼胶囊溶出度测定方法的研究[J]. 天津药学，2005，17（3）:17.

[4]方崇波.运用Excel程序快速计算胶囊剂的溶出度参数[J]. 中国药业，2006，15（18）:41-2.

[5]马玉楠.采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 [EB/OL]. [2007-08-06].http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1549.