非小细胞肺癌辅助化疗后复发1例的治疗选择

安煜致，王新华，张 欣，武 洁

(辽宁医学院附属第一医院，辽宁锦州121000)

患者女，40岁，不吸烟。于2005年8月17日在中国医科大学二院行右肺癌右肺下叶切除术，术后病理为肺泡细胞癌，纵隔淋巴结转移(3/3)。术后来我院行GP方案化疗3个周期。2005年12月因腰部疼痛再入院，查体:表浅淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心音钝，腹部未触及异常，四肢活动自如。行ECT检查见多发骨转移，癌胚抗原(CEA)达1 000 ng/ml。诊断为“肺癌复发”，后于2006年1月开始口服吉非替尼250 mg，每日一次，同时静滴唑来膦酸4 mg，每月1次(1 a后唑来膦酸改为两个月1次)。治疗1个月后全身症状明显好转，疼痛减轻。3个月后CEA降至200 ng/ml。至2007年7月(吉非替尼治疗18个月后)CEA又逐渐增高，至2007年12月腰痛加重，CEA达1 200 ng/ml。于2008年1月开始行胸、腰椎放疗1个疗程，同时口服厄洛替尼500 mg，每日1次，腰痛及全身症状略有好转，CEA降至600 ng/ml。至2008年7月(厄洛替尼治疗6个月后)出现气短、呼吸困难，复查肺CT提示双肺多发转移结节，左胸腔积液。于2008年8月开始行培美曲塞联合顺铂化疗(培美曲塞800 mg，顺铂90 mg，3周一次)，化疗4个周期后上述症状明显好转，肺CT见肺内病灶减小，CEA明显下降至27 ng/ml。治疗期间出现右下肢静脉血栓，给溶栓治疗1个月后好转。病情稳定后于2009年1月再次用吉非替尼2个月，治疗无效，CEA又升高至600 ng/ml。于2009年3月改用培美曲塞联合顺铂治疗，治疗后病情逐渐好转(见图1，图2)。治疗持续至2009年9月病情再次进展，刺激性干咳、气短、不能平卧，肺CT见病灶增多，CEA增高至800 ng/ml。至此开始换用西妥昔单抗治疗，首次为600 mg，以后每周一次300 mg。第一次用药3 d后症状即明显好转，咳嗽气短减轻。2个月后肺CT示肺内病灶无明显变化，CEA降至400 ng/ml，单药持续治疗8次后至2009年12月开始联合多西紫杉醇治疗，西妥昔单抗亦同步改为3周1次，每次仍为300 mg。治疗期间无明显咳嗽，无腰背痛，活动自如，复查肺CT病变稳定无进展(见图3，图4)，CEA下降至77 ng/ml。病情稳定至2010年5月，症状再次加重，气短明显，周身无力。2010年复查术后病理标本，表皮生长因子受体(EGFR)19外显子的 delE746-A750，delL747-P753insS;21外显子的L858R，L861Q均未见异常。由于其EGFR突变阴性，因此用索拉非尼治疗，病情稳定3个月，之后进展，停药后1个月死亡。总生存时间5 a。

图1 培美曲塞治疗后6个月

图2 培美曲塞治疗后11个月

图3 西妥昔单抗治疗后1个月

图4 西妥昔单抗治疗后5个月

讨论:美国国家综合癌症网路(NCCN)临床实践指南推荐，NSCLC接受含铂类药物一线辅助化疗复发后使用多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼、培美曲塞等进行二线治疗。2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)对原指南进行了更新，针对晚期NSCLC患者新指南首次考虑了分子标志物对治疗方案的影响，对于未经选择的患者，不推荐厄洛替尼或吉非替尼单药治疗或与细胞毒类药物联合用于—线治疗。对于EGFR突变阳性患者，或可推荐吉非替尼用于一线治疗;若EGFR无突变或突变状态不明，仍推荐细胞毒类药物治疗。对于免疫组化检测证实EGFR表达阳性的患者，可在顺铂+长春瑞滨一线治疗中联合使用西妥昔单抗，若患者耐受，则可持续使用直至疾病进展。

吉非替尼通过阻止ATP结合和EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。2008年IPASS研究结果表明，EGFR突变患者中，接受吉非替尼治疗者无疾病进展(PFS)优于接受卡铂/紫杉醇者，而EGFR野生型患者中情况正好相反。2010年，韩国研究者In-Jae oh报告了一项单中心、开放性、前瞻性Ⅱ期临床试验，结果显示当吉非替尼初始治疗有效的NSCLC患者疾病进展时，再次接受吉非替尼治疗仍会有相当一部分患者有效。厄罗替尼也是一种口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2005年BR．21临床试验结果发现，厄洛替尼治疗既往化疗失败的晚期NSCLC有效率8．9%、中位有效持续时间7．9个月。2007年TRUST试验结果显示，有效率为25%，52%的患者疾病稳定至少4周，疾病控制率达到77%，进—步验证了BR．21Ⅲ期临床试验的结果。培美曲塞是一种新型抗叶酸代谢细胞毒药物。2008年ASCO年会公布了JMEN研究结果，对既往接受过4个周期铂类为主两药联合化疗且有效的患者，继续培美曲塞维持治疗组的中位PFS较安慰剂组显著延长，尤其是非鳞癌患者。2009年ASCO年会报告了JMEN研究的最终结果，培美曲塞维持治疗组的中位生存期优于安慰剂组，生存获益主要为非鳞癌患者。西妥昔单抗可与EGFR特异性结合，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管形成。2008年ASCO年会报告的FLEX研究结果显示，西妥昔单抗联合NP方案治疗晚期NSCLC能使所有组织学亚型的患者生存期显著延长。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/NEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管生成，间接地抑制肿瘤细胞生长。2010年最新的BATTLE试验结果显示，与吉非替尼、厄洛替尼等药物相比，索拉非尼在EGFR野生型的NSCLC患者中有更好的疗效。

根据本例患者女性、腺癌、无吸烟史的特点，2005年含铂化疗后初次复发的治疗首先选择了吉非替尼，治疗效果明显，病情缓解，首次PFS达18个月。本例患者吉非替尼治疗后进展改用厄罗替尼疗效欠佳，提示两种EGFR-TKI可能作用靶点类似，存在交叉耐药。另外，本例患者吉非替尼再次使用亦未取得明显疗效，与前述韩国学者的报告结果不同，有待进一步验证。本例患者2008年再次进展后对于培美曲塞联合顺铂化疗疗效明显，肺内病灶明显减小，肿瘤抗原CEA明显下降。再次PFS达11个月。说明培美曲塞对于非鳞癌患者疗效确切。该患者2009年第三次进展后采用了西妥昔单抗治疗，再次取得了令人振奋的疗效，联合多西紫杉醇化疗后延长西妥昔单抗治疗间隔，患者病情稳定，与FLEX研究结果一致，西妥昔单抗与传统化疗药物联合具有协同作用。该患者病理标本检查结果显示，EGFR外显子19及外显子21突变阴性，故在疾病进展后给予索拉非尼治疗。在使用索拉非尼治疗时病情已较重，但仍然维持了3个月。近期的BATTLE试验也验证了索拉非尼治疗NSCLC的优势人群为EGFR野生型。

综上所述，EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄罗替尼、培美曲塞及西妥昔单抗均可取得明显的治疗效果，对于晚期NSCLC的治疗，可根据患者的具体情况贯续选择不同靶向药物治疗，分子标志物EGFR表达情况可作为个体化治疗的参考。