瑞舒伐他汀联合普罗布考对急性脑梗死患者hs－CRP及NO水平的影响

鞠晓华 张金彪 张海霞

山东威海市立医院神经内科 威海 264200

脑梗死后发生缺血损伤级联反应继发明显的炎症反应及其损伤作用影响脑梗死的进展和转归，在排除感染等情况下，脑梗死患者C反应蛋白（C－reactive protein，CRP）在血浆和脑脊液中的浓度均升高，并且其水平与梗死的体积、部位及预后有关［1］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是体内重要的效应分子，与血管内皮损伤和脑梗死时的神经毒性反应等密切相关［2］。瑞舒伐他汀是近年来上市的降脂药，除降脂效应外，还有抑制单核细胞与内皮细胞的黏附、抑制炎症反应［3］、降低血管壁氧自由基含量［4］等作用。普罗布考具有调脂、抗氧化，稳定斑块作用。他汀类与普罗布考合用的调脂作用国内外已有一些报道，认为两者合用优于单用一种药物［5］。本试验采用随机、前瞻性、对照研究的方法，对比联合应用瑞舒伐他汀与普罗布考和单独应用对急性期脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）的抗氧化、抗炎作用，为临床上ACI的治疗提供新的客观依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2009－02～2011－02在威海市立医院神经内科住院的急性脑梗死患者163例，男91例，女72例；年龄48～82岁，平均（64±12）岁；大动脉粥样硬化血栓形成性78例，心源性卒中16例，穿支动脉疾病69例。选择和排除标准：入组标准：符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准［6］，并经头部CT或 MRI证实。还要求满足以下条件：（1）急性发病48h内入院；（2）有神经系统定位体征；（3）头部CT或磁共振成像（MRI）证实有与定位体征一致的脑梗死灶，并排除脑出血；（4）近1个月内未服用降脂药物。排除标准：（1）半年内患心肌梗死、其他血管闭塞性疾病、严重创伤或重大手术者；（2）患各种急慢性炎症、肿瘤、结缔组织疾病者；（3）严重胃肠疾病或有胃肠手术史，可能影响药物吸收者；（4）对他汀类药物及普罗布考过敏者；（5）应用炎症抑制药物及（或）免疫抑制剂者；（6）既往有脑部器质性疾病导致神经功能障碍者；（7）明显的肝肾或心功能衰竭者。163例脑梗死急性期患者随机分为4组，A组36例，全观察期仅给予普通治疗；B组40例，每晚加服瑞舒伐他汀10mg；C组42例，每天早晚2次（8∶00，16∶00）服普罗布考250mg；D组45例，联合服用瑞舒伐他汀和普罗布考。所有患者均签属知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：4组均每天20∶00给予阿司匹林100mg（德国拜耳公司生产）抗血小板聚集、脑保护剂、活血化瘀、调控血压等普通治疗；B组：每天20∶00加服瑞舒伐他汀10 mg（英国阿斯利康公司）；C组：每天早晚2次（8∶00，16∶00）加服服普罗布考250mg（齐鲁制药有限公司）；D组：联合服用瑞舒伐他汀和普罗布考（服用时间同B组和C组），连续给药14d。

1.2.2 实验室检查：所有血液标本均采集禁食12h后的晨起空腹肘静脉血，各组于服药前及服药后14d检测肝功、肌酶、肾功、血常规、血脂、空腹血糖（FBG）；收集服药前及服药后7d、14d血标本，检测超敏 CRP （high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、NO；记录服药不良反应；血清hs－CRP采用免疫比浊法，试剂购自北京九强公司，正常参考值（0～6）mg／L；血清NO采用硝酸还原酶比色法，试剂购自晶美生物工程有限公司，正常参考值范围（76.4±16.7）μmol／L。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 脑梗死体积计算方法：梗死体积（cm3）＝0.5×长×宽×高，长、宽由最大梗死面积的最大相互垂直的直径确定，高由脑梗死的厚度确定。

1.2.4 统计学分析：应用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，主要统计指标均进行正态性检验，正态分布的各统计指标均以（）表示，计量资料组间比较采用t检验，2组以上比较采用单因素方差分析。分类资料组间比较采用卡方检验。非正态分布数据采用Mann－Whitey U检验。等级资料比较采用秩和检验。变量间关系采用相关与回归分析。

2 结果

2.1 一般资料 4组年龄、性别、体质量指数、收缩压、舒张压、是否患糖尿病、心脏病、吸烟史、饮酒史、是否有脑卒中家族史等情况等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗前部分白细胞计数及肝功、肾功、肌酶等生化指标比较差异也无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 4组治疗前、后hs－CRP变化比较 见表1。

表1 各组治疗前后hs－CRP比较 （，mg／L）

表1 各组治疗前后hs－CRP比较 （，mg／L）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05，b P＜0.01；与同组治疗7d比较，c P＜0.05；治疗后7d和14d与A组比较，d P＜0.05；治疗后7d和14dD组与其他组比较，e P＜0.05

?

2.34 组治疗前后NO变化比较 见表2。

表2 各组治疗前后NO的比较 （μmol／L，）

表2 各组治疗前后NO的比较 （μmol／L，）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗7d比较，b P＜0.05；治疗后7d和14d与 A组比较，c P＜0.05；治疗后14dD组与其他组比较，d P＜0.05

?

2.4 治疗前hs－CRP、NO与梗死体积及治疗前神经功能缺损评分相关分析 hs－CRP与梗死体积呈正相关（r＝0.724，P＜0.01）；hs－CRP 与 神 经 功 能 缺 损 评 分 呈 正 相 关 （r＝0.437，P＝0.001）。NO与梗死体积呈显著负相关（r＝－0.797，P＜0.01）；NO与神经功能缺损评分呈负相关（r＝－0.342，P＝0.007）。hs－CRP越高、NO越低，梗死体积越大，神经功能缺损越严重。

2.5 不良反应 未出现肌痛及严重腹泻。

3 讨论

在缺血性脑卒中发生时，自由基和其他有害化学基因增多，导致线粒体的功能障碍，加重兴奋毒性，促进脂质、蛋白质和DNA过氧化损伤和炎症反应等［6］。C－反应蛋白是机体在炎症或组织损伤时由肝脏合成的一种急性蛋白。不仅是血管炎症的标记物，而且也是动脉粥样硬化发生、演变、进展的促进因子，与缺血性卒中的发生和转归密切相关。检测超敏C－反应蛋白是一种评价极低水平炎症信息的方法［7］。研究表明，血清hs－CRP水平增高是缺血性脑卒中的独立危险因素，而高hs－CRP水平合并其他危险因素会显著增高缺血性卒中的发病风险［8］。本研究结果显示，ACI患者治疗前血清hs－CRP水平显著高于正常参考值（P＜0.01），治疗7d、14d后血清hs－CRP水平明显下降（P＜0.05；P＜0.01）；治疗前hs－CRP水平与梗死体积以及治疗前神经功能缺损评分做相关分析表明：hs－CRP与梗死体积呈正相关（r＝0.724，P＜0.01）；hs－CRP与神经功能缺损评分呈正相关（r＝0.437，P＝0.001），进一步证实hs－CRP可能参与了 ACI的发病过程，并且与病情的严重程度均显著相关。

NO是由左旋精氨酸和分子氧在NO合成酶（NOS）催化下生成的，是一种正常生理状态下即存在的信息分子，其可抑制血小板聚集、改善血流灌注和减少缺血性损伤，增加血液纤溶性、降低纤维蛋白原的含量、抑制黏附分子对炎性细胞的黏附作用等。有研究［9］表明，CRP可诱导单核细胞趋化蛋白－1的产生和减少NOS的表达，导致血管内皮功能紊乱，同时可增加血管内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂－1的表达及生物活性，导致NO降低，促进循环纤溶系统失衡，导致血栓形成。而低水平的NO可使炎性因子大量生成与分泌，诱导产生大量CRP，进一步促进动脉硬化斑块的不稳定，加速血栓形成。本研究亦显示，ACI患者治疗前血清NO含量较正常参考值明显降低（P＜0.01）；NO与梗死体积呈显著负相关（r＝－0.797，P＜0.01）；NO与神经功能缺损评分呈负相关（r＝－0.342，P＝0.007）；治疗7d和14d后血清NO含量较治疗前明显升高（P＜0.05），提示ACI患者存在着血管内皮细胞功能失常和动脉血管的炎症反应。另外，有研究表明［10］，血液中升高的NO能够改变红细胞膜的流动性，改善缺血脑组织的氧供。

瑞舒伐他汀是近年来上市的降脂药，是他汀类药物的一种，目前临床上也主要用于高血脂症和高胆固醇血症方面的治疗［11］。有研究表明，瑞舒伐他汀可抑制炎症反应，降低血管壁氧自由基含量，抑制单核细胞与内皮细胞的黏附作用等［3-12］。本研究发现，应用瑞舒伐他 汀治疗 7d、14d后 hs－CRP明显下降，而NO明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗7d、14d后，瑞舒伐他汀组与普通治疗组比较，瑞舒伐他汀组hs－CRP明显下降明显，而NO明显升高明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。普罗布考除了具有较强的降脂作用外，其还具有较强的抗炎、抗氧化作用。本研究发现，应用普罗布考治疗7d、14d后hs－CRP明显下降，而NO明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗7d、14d后，普罗布考组与普通治疗组比较，普罗布考组hs－CRP明显下降明显，而NO明显升高明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。普罗布考的抗炎作用也可能与其增加NO水平有关，但是二者之间的关系仍有待于研究。瑞舒伐他汀和普罗布考在调脂的同时都具有抗氧化、抗炎作用作用，在ACI患者中两者联合使用能否产生协同的抗氧化、抗炎作用，目前国内外相关研究报道甚少。本研究显示，在ACI患者中瑞舒伐他汀和普罗布考联合治疗组，在降低hs－CRP及升高NO方面明显优于单独应用瑞舒伐他汀和普罗布组，差异有统计学意（P＜0.05）。本研究仅观察了急性期脑梗死的情况，仍需进一步观察瑞舒伐他汀和普罗布考联合治疗是否能改善患者的预后及是否能减少脑梗死的发生率。

［1］Vila N，Castillo J，Davalos A，et al.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke［J］.Stroke，2000，31：2325－2329.

［2］Stoyanova II，Lazarov NE.Localization of nitric oxide synthase in rat trigeminal primary afferent neurons using NADPH－diaphorase histochemistry［J］.J Mol Histol，2005，36（3）：187－193.

［3］Jantzen F，Knemann S，Wolff B，et al.Isoprinoid depletion by statins antagonizes cytokine－induced down－regulation of endothelial nitric oxide expression and increases NO synthase activity in human umbilical vein endothelial cells［J］.J Physiol Pharmacol，2007，58（3）：503－514.

［4］Li W，Asagami T，Matsushita H，et al.Rosuvastatin attenuates monocyte－endothelial cell interaction and vascular free radical production in hypercholesterolemic mice［J］.J Pharmacol Exp Ther，2005，313（2）：557－562.

［5］Anderson TJ，Meredith IT，Yeung AC.The effect of cholesterol－lowering and antioxidant therapy on endothelium－dependent coronary vasomotion［J］.N Engl J M ed，1995，332（8）：488－493.

［6］Allen CL，Bayraktutan U.Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke［J］.Int J Stroke，2009，4（6）：461－470.

［7］Huang PH，Lu TM，Wu TC，et al.Usefulness of combined high－sensitive C－reactive protein and N－terminal－probrain natriuretic peptide for predicting cardiovascular events in patients with suspected coronary artery disease［J］.Coron Artery Dis，2008，19（3）：187－93.

［8］Song IU，Kim JS，Kim YI，et al.Relationship between high－sensitivity C－reactive protein and clinical functional outcome after acute ischemic stroke in a Korean population［J］.Cerebrovasc Dis，2009，28（6）：545－550.

［9］Venugopal SK，Devaraj S，Yuhanna I，et al.De－monstration that C－reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells［J］.Circulation，2002，106：1439－1441.

［10］Tsuda K.Oxidative stress and membrane fluidity of red blood cells in hypertensive and normotensive men：an electron spin resonance investigation［J］.Int Heart J，2010，51（2）：121－124.

［11］Ballantynecm，Raichlen JS，Cain VA.Statin therapy alters the relationship between apolipoprotein B and lowdensity lipoprotein cholesterol and non－high－density lipoprotein cholesterol targets in high－risk patients：the MERCURY Ⅱ（Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin）trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（8）：626－632.

［12］Li W，Asagami T，Matsushita H，et al.Rosuvastatin attenuates monocyte－endothelial cell interaction and vascular free radical production in hypercholesterolemic mice［J］.J Pharmacol Exp Ther，2005，313（2）：557－562.