依达拉奉联合奥扎格雷钠治疗进展性脑梗死临床观察

刘丽艳 季晓宇

江苏连云港市第一人民医院东方医院 连云港 222042

进展性脑梗死是指发病1周内神经功能缺损症状逐渐进展或呈现出阶梯式加重，特别是发病后72h内的早期进展，其致死率和致残率均高。依达拉奉是一种新型羟自由基清除剂，可延长缺血神经细胞的生存能力［1］，为综合治疗争取时间。奥扎格雷钠是一种强有效的血栓素合成酶（TAX2）抑制剂，从而有效地抑制凝血过程，达到改善脑组织微循环的作用［2］。我院近年来联合自由基清除剂依达拉奉与血栓素合成酶抑制剂奥扎格雷钠治疗进展性脑梗死，取得较好疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 病例选择 入选标准：（1）符合1995年全国第4次脑血管病学术会议修定的脑梗死诊断标准，并经CT或MRI检查确诊；（2）首次发病或既往发病未留下神经功能缺损；（3）有明显的神经系统定位体征，美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分＞10分；（4）发病时间在6～72h，神经功能缺损症状进行性加重；（5）入组前未行溶栓治疗；（6）无严重心肝肾疾病、近期感染性疾病、免疫系统疾病、肿瘤、血液病及过敏体质；（7）无精神及智能障碍，意识清楚，能配合治疗和检测，接受随访并签知情同意书。2010－01～2011－04选择符合入选标准的进展性脑梗死患者82例，随机分为观察组42例，男25例，女17例；年龄53～83岁，平均（63.3±7.1）岁；体质量指数（body mass index，BMI）（25.3±6.2）kg／m2；治疗起始距发病时间（20.7±6.8）h；单灶性脑梗死26例，多灶性脑梗死16例；并发高血压17例，冠心病13例，糖尿病8例。对照组40例，男24例，女16例；年龄52～81岁，平均（62.5±6.4）岁；BMI（24.8±6.5）kg／m2；治疗起始距发病时间（21.2±7.2）h；单灶性脑梗死26例，多灶性脑梗死14例；并发高血压病16例，冠心病11例，糖尿病7例。2组患者的性别、年龄、BMI、治疗起始距发病时间、病灶情况及伴发疾病等构成经检验差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者在脱水降颅压（甘露醇）、抗凝（低分子肝素钙＋阿司匹林＋氯吡格雷）、调脂（阿托伐他汀）、护脑（胞二磷胆碱）、预防并发症等基础上应用奥扎格雷钠注射液（山东华鲁制药厂，国药准H20052059）80mg／100mL静滴，2次／d；观察组在对照组治疗的基础上加用依达拉奉注射液（必存，南京先声东元制药有限公司生产，国药准字H20050280）30mg＋生理盐水100mL静滴，30min滴完，2次／d。对于2组患者合并高血压、糖尿病患者均给予降压、降糖治疗。2组疗程均为14d。

1.3 疗效评定 分别于治疗前、治疗21d后评定疗效。（1）采用国际公认的NIHSS神经功能缺损评分标准进行评分，治疗后按缺损分值的减少判断疗效。评分减少91%～100%为痊愈；评分减少46%～90%为显著进步；评分减少18%～45%为进步；评分减少0～17%为无效；评分增加为恶化。基本痊愈＋显著进步＋进步／总例数＝总有效率。（2）采用Barthel指数量表（modified Barthel index，MBI）评定治疗前后日常生活能力（activities of daily living，ADL）。所有患者均在治疗前及治疗后21d各查血便常规、肝功能、肾功能、凝血功能、心电图1次，并观察依达拉奉的不良反应。

1.4 监测指标及方法 分别在入院后次日、治疗后21d清晨抽取空腹肘静脉血分别进行：（1）超敏C反应蛋白（highsensitivity C－reactive protein，hs－CRP）：将静脉血注入 EDTA抗凝管中，室温下静置0.5～1h后分离血清，－20℃冰箱保存，定期分批检测hs－CRP，采用酶联免疫法，试剂盒由加拿大BioCheck公司提供；（2）D－二聚体：将静脉血置于枸橼酸钠抗凝的试管中，严格控制抗凝剂与血液的比例为1∶9，及时离心（3000r／min，10min）分离血浆，在2h之内测定完毕。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）双抗体夹心法，试剂为上海捷门生物技术公司提供的原装试剂，按试剂盒说明书严格操作。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件进行分析。计量资料以（）表示，组内、组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组痊愈率和总有效率均显著高于对照组（χ2＝4.0397、4.8308，P 均＜0.05）。见表1。

表1 2组治疗后临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 临床指标 在hs－CRP、D－二聚体、NIHSS评分、ADL评分四个指标方面，治疗前2组比较差异无统计学意义（t＝0.7229，1.7467，1.0616，0.8629，P 均＞0.05），具有可比性；治疗后观察组的四项指标均显著优于对照组（t＝2.4486，2.5964，2.1936，7.0401，P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后各项指标比较 （）

表2 2组治疗前后各项指标比较 （）

注：与治疗前比较，aP＜0.05，b P＜0.01；与对照组比较，c P＜0.05，d P＜0.01

2.3 不良反应 观察组4例患者ALT轻微升高，对照组1例，2组给予相应治疗后5～7d均降至正常，均未影响治疗用药，2组不良反应率比较差异无统计学意义（χ2＝0.7516，P＞0.05）。2组治疗中及治疗后均未出现严重不良反应，治疗前后血、尿常规、肝肾功能、心电图检查均无明显异常。

3 讨论

进展性脑梗死发病初闭塞不完全，只表现部分症状，随着闭塞进一步发展，破坏了缺血半暗带的侧支循环，使闭塞脑动脉范围扩大，存活于半暗带内的神经元坏死，则症状即呈阶梯式加重。有多种脑损伤机制参与其病理发展的过程，主要是再灌注损伤、自由基过度形成、自由基“瀑布式”连锁反应、神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸细胞毒性作用及等一系列变化导致神经损伤。因此，清除自由基、抢救缺血半暗带和减轻再灌注损伤是目前治疗进展性脑梗死的关键。依达拉奉是一种新型强效的羟自由基清除剂和抗氧化剂，分子量小，亲脂性强，血脑屏障的通透率高达60%，静脉给药后可在脑内达到有效治疗浓度［3］，有效清除大脑内高度毒性的羟自由基，抑制脂质过氧反应，抑制脑神经细胞的过氧化作用，减少炎症介质白三稀的生成，抑制迟发性神经元的死亡［4］，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿［5］，减少缺血半暗带的面积［6］，保护神经细胞，改善急性脑梗死所致的神经功能障碍及日常生活能力［7］。此外，依达拉奉并不影响血液凝固、血小板聚集、凝血功能、出血时间及肝肾功能。所以不会增加出血的风险和加重肝肾功能的损害，临床应用安全［8］。

进展性脑梗死的始动因素为各种原因导致的血小板聚集性增高，释放血栓素合成酶（TAX2），TAX2具有促进血小板聚集和血管收缩的作用，导致血栓形成。奥扎格雷钠是强有力的血栓素合成酶特异性抑制剂，不仅可减少血栓素TXA2的产生，促进前列环素PGI2的生成，使血栓形成过程受到有效抑制，而且具有抗血小板聚集作用，同时它还通过减少血栓素的生成选择性扩张病变血管，增加缺血区的血流量，改善半暗带区的血液循环，促使凋亡的脑细胞功能恢复［9-10］，降低致残率。因其对病变周围血管的扩张作用较弱，从而无明显颅内盗血现象。

急性脑梗死时往往出现时相性急性炎症反应，炎症在急性脑梗死的病因、发生、发展中起重要的作用。在炎症反应和组织细胞破坏时血hs－CRP浓度迅速上升，其水平能反映脑梗死病情的严重程度，并与脑梗死的面积大小有关，可能是独立于TG和L－DLC，H－DLC以外的脑梗死相关危险因素［11］。D－二聚体是交联纤维蛋经纤溶酶水解后的一种特异性降解产物，反映了机体凝血及纤溶状态，是交联纤维蛋白降解的最小肽段，在血浆中的稳定性好，敏感性高，特异性强，已被公认为是血栓形成或溶解的标志，可作为判断脑损害病情严重程度及预后的敏感而可靠指标［12］。本研究显示，治疗21d后，观察组痊愈率和总有效率均显著高于对照组，在hs－CRP、D－二聚体、NIHSS评分、ADL评分四项指标方面，治疗后观察组的四个指标均显著优于对照组。提示两种药物在治疗急性进展性脑梗死具有协同作用，优于单用奥扎格雷钠：（1）能降低hs－CRP，有效抑制进展性脑梗死的炎症反应；（2）能降低D－二聚体水平，更好地控制脑梗死的进展；（3）改善神经功能缺失和日常生活能力；（4）安全性好。两种药物不同的作用机制可作用于不同环节，既提高疗效又不增加危险性，适用急性脑梗塞以及病情呈进展性加重的病例。

［1］郭喜玲 .依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2007，10（2）：75－76.

［2］关华 .奥扎格雷钠治疗急性脑梗死90例疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13（9）：61－62.

［3］张明，徐丽君，邓丽影，等 .依达拉奉注射液治疗急性脑梗死疗效及安全性随机双盲多中心研究［J］.中国新药与临床杂志，2007，26（2）：105－108.

［4］陈金梅，田发发，秦琦，等 .腔隙性脑梗死后脑血流动力学研究［J］.实用诊断与治疗杂志，2007，21（10）：723－724.

［5］董广宇，禹婷婷，兰周华，等 .急性重型颅脑损伤围手术期应用依达拉奉的疗效观察［J］.中国实用神经疾病杂志，2009，12（13）：15－17.

［6］毛向莹 .依达拉奉治疗急性脑梗死疗效观察［J］.新乡医学院学报，2008，25（1）：45－46.

［7］宋妤 .依达拉奉在神经系统疾病的应用［J］.中国实用神经疾病杂志，2008，11（12）：131－132.

［8］李保平，马金叶 .依达拉奉对脑梗死患者血清sVCAM－1和sPνW selection的影响［J］.中国实用神经疾病杂志，2006，9（4）：41.

［9］Zhu HP，Liu YZ，Liu L.Correlation of high－sensitivity C－reactive protein and carotid plaque in patients with acute cerebral infarction［J］.Journal of Clinical Neurology，2007，20（4）：298.

［10］刘洪杰，苏建 .奥扎格雷钠联合东菱克栓酶治疗进展性脑梗死的疗效［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13（9）：33－34.

［11］秦晓凌，蔚志刚，张侠，等 .首次脑梗死患者血清超敏C反应蛋白与动脉硬化指数的相关性分析［J］.卒中与神经疾病，2010，17（2）：102－105.

［12］孙含蓄.急性颅脑损伤及脑出血患者血浆D－二聚体水平动态变化探讨［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13（10）：53－54.