注射用尤瑞克林治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性分析

张 莹 周成业 王云凤

1）河南商丘市第一人民医院神经内科 商丘 476100 2）温州医学院附属第一医院脑血管科 温州 325000

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）是神经内科的常见病和多发病，具有极高的发病率、致残率、复发率及病死率，如何安全有效的治疗缺血性卒中患者成为医务工作者的重要任务之一。注射用尤瑞克林是国家一类新药，现已完成的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验证实其可靶向舒张缺血区脑血管，降低脑梗死面积的扩展，对轻－中度急性缺血性脑卒中有效［1-2］。为进一步观察注射用尤瑞克林的临床疗效及安全性，我们严格筛选118例急性缺血性卒中患者，连续随机入组试验组与对照组，以更好的观察其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008－12～2009－06在温州医学院附属第一医院脑血管科住院的急性缺血性卒中患者118例，均符合第四届全国脑血管病会议通过的诊断标准［3］，并经头颅CT和（或）MRI检查证实，所有患者签署知情同意书。试验组59例，男36例，女23例；平均年龄（61.64±12.00）岁；对照组59例，男29例，女30例；平均年龄（66.50±11.12）岁；2组病人在入选时距发病时间均＞6h且＜1周；发病后至就诊前未用与凯力康作用相同的药物治疗；格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分8～15分；急性生理学及慢性健康状况（A－PACHEⅡ）评分在22分以下；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分3～21分；排除既往有神经功能缺损者；排除既往规律服用ACEI类降压药物无法停药者及有严重心、肺、肝、肾等脏器并发症者。2组间性别、年龄、入组时NIHSS、APACHEⅡ以及GCS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 入组时2组基线资料比较

1.2 研究方法 将118例缺血性卒中患者采用EXECEL随机数字发生器随机分为试验组及对照组各59例，依据随机分组表连续性入组病例。对照组：脱水降颅压、抗血小板聚集、抗凝降纤、脑保护治疗、降压降糖降脂、防治各种并发症及神经康复等基础治疗；试验组：在相同治疗基础上加用注射用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司提供）0.15PNAu，溶于250mL氯化钠注射液中静滴，2mL／min，开始滴注的前15min内速度应尽量缓慢，每日给药1次，连用14d。

1.3 评定指标 分别于入组当天、入组后第14天及入组后第90天评定患者NIHSS评分。由于发病急性期患者存在过度依赖及过度照顾现象进行BI评分准确度差，所以在入组后第14天及入组后第90天评定患者Barthel指数（Barthel index，BI）评分，BI评分为100分者为正常，75～95分为轻度功能缺陷，50～70分为中度功能缺陷，25～45分为重度功能缺陷，20分以下为极重度功能缺陷。在入组后第90天评定脑卒中专用生活质量量表（SS－QOL）评分。入组当天及第14天测血尿常规、肝肾功能、血生化（包括血糖、血脂）、出凝血系列（PT、APTT、FIB）、TCD、头颅 CT（或头颅 MRI），随时记录不良反应。

1.4 统计学方法 用SPSS16.0软件包进行统计学分析。定量资料的比较用t检验和重复测量设计的方差分析，定性资料的比较用χ2检验和Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 2组入组时、入组后第14、90天NIHSS评分比较：实验组入组第14天及第90天NIHSS评分较对照组明显改善。见表2。

表2 2组入组时、入组后第14、90天NIHSS评分比较

2.1.2 2组入组后第14天BI的评分比较：对2组病例进行BI评分比较采用wilcoxon秩和检验。试验组与对照组在入组后第14天BI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。而在入组后第90天BI评分差异有统计学意义（P＜0.05），试验组的远期日常生活能力优于对照组。见表4。

表3 2组入组后第14天BI评分比较

表4 2组入组第90天BI评分比较

2.1.3 2组病例入组90dSS－QOL评分比较：采用t检验，差异有统计学意义，试验组的远期生活质量高于对照组。见表5。

表5 对照组与试验组在入组第90天SS－QOL评分比较

2.2 安全性评价 （1）用药前后肝肾功能、出凝血检查结果比较：经配对t检验，对照组及试验组ALT、AST、BUN、FIB在试验前后变化无统计学意义（P＞0.05），只有CREA在用药后试验组及对照组均降低，这可能与治疗中保护肾脏药物的使用有关。（2）不良反应：对照组出现肺部感染5例，梗塞灶少量出血2例，试验组肺部感染出现1例，未出现梗死灶出血转化病例。经χ2检验比较2组均差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

急性缺血性卒中是神经内科的常见病和多发病，具有极高的发病率、致残率、复发率及病死率。注射用尤瑞克林是由广东天普生化医药股份有限公司研制的国家一类新药，通过催化激肽原产生胰激肽、之后在激肽酶的作用下产生一个九肤调节物，从而靶向性的作用于缺血损伤特异性诱导产生的B1受体，引起血管平滑舒张等效应［4］。药效学研究显示尤瑞克林能选择性扩张脑细小动脉，改善缺血脑组织血供和氧供，同时还能促进缺血区新生血管的生成［5］。急性脑缺血性卒中发生后，激肽原酶－激肽系统（KKS）被激活，KKS的激活可以通过改善缺血区侧支循环，促进缺血半暗带区血管新生逐步改善或恢复缺血区血液灌注；缺血区循环改善后可以提高胶质细胞存活率，减少神经细胞凋亡，促进神经细胞再生，从而显著改善神经功能［6］。瑞克林能通过这一系列的效应，起到良好的对抗脑损伤的作用。

通过本研究，我们观察到注射用尤瑞克林能在短期内提高NIHSS评分，改善患者神经功能缺损，提示在缺血半暗带的挽救上有明显的疗效。另外在日常生活能力方面，在用药第90天时试验组的BI评分高于对照组（P＜0.05），试验组的重度残障患者比例明显下降，提示缺血性卒中后及时应用尤瑞克林可有效改善患者日常生活能力。第三在远期生活能力改善方面，入组后第90天生活质量评分应用尤瑞克林组有所提高，提示尤瑞克林可远期改善生活质量。从以上三点来看，使用注射用尤瑞克林早期即可明显改善患者神经功能恢复，对于急性期过后的社会参与能力及日常生活能力等方面同样也有积极明确的作用，且最重要的是综合效果可在远期改善缺血性卒中患者生活质量。然而，本研究采用BI指数评定观察患者的日常生活活动能力和致残率，虽然也能够较好地反应患者的致残状态，但因为缺乏认知和语言方面的相关内容，尚有一定局限性。安全性方面：据报道，尤瑞克林的不良反应有心慌、恶心、呕吐、血压下降、腹痛等，出现率低且轻微，一般仅需放慢给药速度或稍作对症处理就可以消失，无不良后果。本研究在试验组59例患者14d及90d血尿常规及肝肾功能均未出现异常现象，与对照组比较无差别。对照组发生肺部感染5例，梗死灶少量出血2例；试验组肺部感染发生1例，未发生梗塞灶出血转化病例，经χ2检验比较均无统计学意义，这可能与本研究入组病例数尚少有关，也说明尤瑞克林治疗在治疗急性缺血性脑卒中是相对安全的。综上所述，在目前尚缺乏有效治疗方法的情况下，尽早使用尤瑞克林治疗急性缺血性卒中不失为一种安全有效的治疗手段，值得临床推广应用。

［1］丁德云 .凯力康（注射用尤瑞克林）临床研究简介［M］.中国处方药，2005，（11）：64－65.

［2］周沐科 .人尿激肽原酶治疗急性脑梗死的随机双盲对照试验［J］.华西医药杂志，2006，21（4）：356－358.

［3］中华医学会 .各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经精神杂志，1998，21（1）：60.

［4］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2004，97（6）：679－687.

［5］Nagano H，Suzuki T，Tomoguri T，et al.Pharmacological studies on human urinary kallidinogenase（SK－827）：effects on cerebral metabolism［J］.Yakugaku Zasshi，2003，113（11）：825－828.

［6］Bonner G，Schunk U，Preis S，et al.Effect of bradykinin on systemic and pulmonary hemodynamics in the human［J］.Klin Wochenschr，2005，67（21）：1085－1095.