Hhcy对脑小血管病患者认知功能的影响

刘海艳 陶中海 魏秀娥 翟羽佳

徐州医学院第二附属医院神经内科 徐州 221006

大量研究已证实高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）是缺血性脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）一个独立的危险因素［1］，而SVD多引起认知功能障碍甚至痴呆，所以Hhcy与血管性认知功能损伤的关系也越来越多的受到关注。本研究测定SVD患者的血浆同型半胱氨酸（homocystine，Hcy）水平及评定认知功能，进一步探讨Hcy与SVD患者认知功能的关系及对各种认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 对象 选取2007－03～2010－05我院收治的142例SVD患者，根据认知功能水平将SVD患者分为3组：痴呆（VaD）组27例，简易智能精神状态量表（MMSE）评分文盲≤17分，小学≤20分，中学以上≤24分；无痴呆认知功能障碍（CIND）组43例，MMSE评分文盲18～21分，小学21～24分，中学以上25～27分；认知功能正常组72例，简易智能精神状态、量表（MMSE）评分文盲≥22分，小学≥25分，中学以上≥28分。

排除标准：（1）颅内大动脉疾病、颅外颈内动脉狭窄、心源性栓塞或其他原因引起的小梗死；（2）皮质或大面积皮质下（＞1.5cm）梗死；（3）各种有明确病因的 LA 改变；（4）已知的卒中前痴呆（不包括血管性痴呆）如帕金森病、老年性痴呆；（5）存在交流障碍而影响认知功能评价者；（6）肾功能异常以及服用影响Hcy代谢的药物；（7）汉米尔顿抑郁量表＜20分。

1.2 方法

1.2.1 Hcy水平测定：清晨空腹采静脉血6mL，2mL以5%EDTA冰浴，1／2h内分离血浆，－70℃保存用于Hcy的测定。其余4mL提取血清，用于血脂、血糖、肝、肾功能等生化指标的测定。使用美国 Waters－600E型高效液相色谱仪及RF－10A荧光检测仪和CR－1B色谱数据处理机、Eorbax×c18（250mm×4.6mm）分析柱进行 Hcy的测定；余生化指标测定由TBA－120FR全自动生化仪完成。

1.2.2 认知功能评定：应用简易智能精神状态量表（MMSE）和画钟测验对受试者进行认知功能评定。

1.2.3 影像学评定：白质疏松的评价参考 Wahlund等［2］提出的适用于颅脑CT和MRI的分级方法：0分，无病变；1分，局灶病变；2分，轻度融合性病变；3分，弥漫性病变累及整个区域，伴有或不伴U纤维受累。根据Hassan等［1］评定腔梗的方法进行评定：0分，无病变；1分，≤2个病灶；2分，3～5个病灶；3分，＞5个病灶。

1.3 统计学处理 所有数据均经SPSS 11.5统计软件包进行处理。正态计量资料的数据以均数±标准差（）表示，非正态计量资料对数转换成正态分布，以其几何均数代表其平均水平。分别使用χ2检验、方差分析、logistic回归分析等进行统计分析。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 单因素分析显示年龄、文化程度、卒中史、Hcy水平、LA总评分、LI评分3组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；其他因素3组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组SVD患者一般临床资料比较

2.2 血浆Hcy水平与SVD患者认知功能的关系

2.2.1 Hcy及其他变量与MMSE损害关系的Logistic回归分析：将以上单因素分析显示有统计学意义的变量作为自变量，MMSE总评分损害为因变量进入多因素Logistic逐步回归方程。结果显示Hcy、卒中史、LA、LI是MMSE评分损害的独立危险因素。Hcy水平升高独立的与MMSE总评分损害有关（OR值1.044）。见表2。

表2 Hcy及其他变量与MMSE损害关系的Logistic回归分析

2.2.2 Hcy及其他变量与各项认知损害关系的Logistic回归分析：分别将定向、注意力及计算力、短时记忆、语言功能损害为因变量，单因素分析有统计学意义的自变量进入多因素Logistic逐步回归方程。结果Hcy水平升高独立与定向功能损害、语言功能损害有关（OR值分别1.057和1.040，P＜0.05）。而Hcy水平升高不是注意力及计算力功能损害和短时记忆损害的独立危险因素（P值分别为0.888、0.437）。见表3。

表3 Hcy与各项认知损害关系的Logistic回归分析

2.2.3 Hcy及其他危险因素与画钟测验评分损害关系的回归分析：将画钟测验评分损害为因变量，单因素分析有统计学意义的自变量进入多因素Logistic逐步回归方程。结果显示Hcy水平升高是视觉空间知觉及执行功能损害的独立危险因素，独立于其他因素（OR值1.251）。见表4。

表4 Hcy及其他危险因素与画钟测验评分损害的Logistic回归分析

3 讨论

Hcy与缺血性卒中关系以往的观察重点多在对卒中后躯体功能的影响，而近来Hcy水平的升高对卒中后认知功能的影响已成为关注的热点。若能明确Hcy水平升高与血管性认知功能损害的关系，那么理论上对HHcy进行药物干预可能达到治疗血管性痴呆或延缓进展的作用，所以进一步明确Hhcy对认知功能影响意义重大。因MMSE量表主要侧重于皮层功能的检查，画钟测验在评估视觉空间知觉、书写运动技能、语义记忆和执行功能等方面均显示了较好的信度与效度，而SVD患者认知功能损害以执行功能最为严重，所以本课题采用MMSE量表和画钟测试作为认知功能检查工具。

Ravaglia等［3］研究发现与 MMSE评分＞28分者相比，评分24～25分者和26～28分者出现Hhcy的风险显著增高，在校正年龄、病史、饮食和生活习惯等相关因素后这种相关性依然存在。本研究也得出痴呆组患者血浆Hcy水平高于认知功能障碍无痴呆组，而认知功能障碍无痴呆组血浆Hcy水平高于认知功能正常组，与国内外一些研究结果一致［3－4］。SVD的影像学特点为LI伴有或不伴有LA，而LI和LA以及其他血管危险因素可能对认知功能有损伤，并且Hcy水平升高增加患SVD的危险性，为明确Hcy水平升高是否对认知功能损害有独立危险性进一步做多因素分析。结果显示在校正年龄、文化程度、卒中史、LA、LI等相关因素后，Hcy水平升高是MMSE总评分损害的独立危险因素（OR值1.044），提示Hcy水平升高独立的与认知功能障碍有关，与 Haan等［5］结论一致。

为探讨Hcy水平升高对SVD患者各项认知功能的影响，将各项认知功能损害和画钟测验结果损害为因变量进行多因素分析。结果得出Hcy水平升高对定向功能、语言功能以及反映视空间功能、动作的计划性和执行功能的画钟测验损害均有独立的危险性，OR值分别为1.057、1.040、1.251）。并且相对于定向功能损害、语言功能损害，Hcy水平升高可能对执行功能损害的危险性更大。而在校正年龄、文化程度、卒中史等相关因素后，Hcy水平升高对注意力及计算力和短时记忆功能的损害没有独立性。因本研究对象为SVD患者，而血管性认知功能障碍以执行功能损害最为严重，早期记忆力损害相对较轻。因此Hcy水平升高对各项认知功能的影响特点与血管性认知功能障碍的特点相符。而Sachdev等［6］研究得出Hcy水平升高除了主要与卒中患者额叶执行功能损害有关外，还与注意力损害有关，其原因可能与研究对象纳入标准不同有关。

Hhcy对认知功能影响的机制尚不完全清楚，目前认为Hhcy对大脑的作用分为血管作用和神经毒性两大类。本研究对象为SVD患者，所以首先有直接或间接的血管因素。Hhcy可能通过直接或间接的作用导致血管内皮和凝血系统的损害，引起缺血性脑血管病的发生，继而造成血管性认知功能损害。本研究已证实Hcy水平升高独立对认知功能有影响，也提示Hcy升高对认知功能的损害除了有血管作用，还可能有对神经细胞的直接毒性作用。研究发现Hhcy能激活N－甲基－D－天门冬氨酸受体，引发钙超载和氧自由基产生，提高神经元对兴奋性毒物敏感性，从而通过促进凋亡和兴奋性毒物介导的细胞外毒性作用对神经细胞产生损害［7］。

［1］Ahamad Hassan，Beverley J.Hunt，et al.Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease，acting via endothelial dysfunction［J］.Brain，2003，127：212－219.

［2］Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scale for age－related white matter changes applicable to MRI and CT［J］.Stroke，2001，32：1318－1322.

［3］Ravaglia G，Forti P，Maioli F，et al.Homocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy［J］.Clin Nutr，2003，77：668－673.

［4］李波，邓静静 .高同型半胱氨酸血症与轻度血管性认知损害关系的临床研究［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13（5）：57－58.

［5］Haan MN，Miller JW，Aiello AE，et al.Homo cysteine，B vitamins，and the incidence of dementia and cognitive impairment：results from the Sacramento Area Lation Study on Aging［J］.Am J Clin Nutr，2007，85（2）：511－517.

［6］Perminder SS Michael JV，Henry B，et al.Homocysteine as a risk factor for cognitive impairment in stroke patients［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2003，15：155－162.

［7］Ho PI，Ortiz D，Rogers E，et al.Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity：glutamate excitotoxicity，kinase hyperactivation and DNA damage［J］.J Neurosci Res，2002，70：694－702.