阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙型肝炎肝硬化患者2年疗效观察

朱银芳 过小叶 徐淑凡 吴杭源 黄建中 华忠

给予乙型肝炎肝硬化患者拉米夫定抗病毒治疗，可抑制病毒复制，改善肝功能，延缓或减少肝移植的需求，但不可随意停药[1～5]。随着用药时间的延长，病毒将发生耐药变异，加用阿德福韦酯进行挽救治疗是可行的方法[6～8]。本研究应用阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎肝硬化患者，现报告如下：

资料与方法

一、病例选择 选择我院2008年1月至2008年12月门诊及住院的乙型肝炎肝硬化患者40例，男27例，女13例，年龄32～56岁，平均年龄41.5岁。诊断符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案的标准[1，4]。患者应用拉米夫定治疗的时间为6～36月，平均24个月。在肝功能正常和HBV DNA转阴（＜500cps/ml）后，出现病毒学反弹，即HBV DNA由阴转阳，上升＞2lgcopies/ml，伴ALT再次升高。同时检测HAV、HCV、HEV标记物均阴性，排除自身免疫性肝炎、肝细胞癌、脂肪肝、肾功能异常及其他疾病或酗酒者。

二、治疗方法 所有患者在治疗过程中均根据病情给予还原型谷胱甘肽、门冬氨酸钾镁、苦黄、利尿剂、人血白蛋白、新鲜血浆及防治各种并发症等治疗，在继续服用LAM（贺普丁）100mg/d及加强保肝药物治疗基础上，加用ADV（葛兰素史克有限公司）10mg/d联合抗病毒治疗。

三、检测 采用Taqman荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海科华生物）；采用时间分辨荧光免疫分析法检测HBV M（新波生物）；采用PCR-连接酶反应（PCR-LDR）法检测基因分型及耐药位点变异（上海翼和应用生物技术有限公司）；采用奥林巴斯5400全自动生化分析仪及配套试剂检测肝功能和肾功能。

结果

一、基因变异情况 本组患者C基因型感染30例，B基因型6例，B/C混合型 2例，非 B非C型2例；其中rtM204I/V+rtL180M变异12例，rtM204V+rt2180M变异4例，rtM204I+rtL180M变异 2例，rtM204I/V 4例，rtM204I变异6例，rtM204V变异4例，rtL180M变异8例。

二、治疗前后肝功能的变化 见表1。

表1 40例肝硬化患者治疗前后肝功能（±s）的变化

表1 40例肝硬化患者治疗前后肝功能（±s）的变化

Child-Pugh评分治疗前 214.1±66.4 68.3±18.4 29.2±4.2 8.1±1.6治疗后 3 月 88.2±34.2 52.2±14.1 31.2±3.2 7.3±1.7治疗后 6 月 48.7±23.4 34.4±8.4 32.3±3.4 6.8±1.5治疗后 12 月 46.7±22.1 21.5±5.2 35.4±3.4 6.2±1.2治疗后 24月 32.4±18.4 16.2±4.1 36.2±2.1 5.1±0.4 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）

三、治疗后HBV DNA阴转情况 治疗后3个月、6个月、12个月和24个月，HBV DNA阴转率分别为30%、40%、90%和95%。

四、不良反应 未观察到明显的毒副作用，表明患者对拉米夫定和阿德福韦酯均有良好的耐受性。

讨论

拉米夫定具有强力的抑制HBV复制的作用，可迅速降低患者血清HBV DNA水平。该作用主要是通过抑制HBV DNA多聚酶活性，阻断HBV DNA合成而实现的[2，3]。拉米夫定为胞嘧啶核苷类似物，在体内以三磷酸化形式与HBV DNA多聚酶结合后，竞争性抑制了多聚酶活性，造成HBV DNA链合成终止，从而抑制病毒复制。位于多聚酶活性结构域C的YMDD基因序列是其结合位点，编码多聚酶P基因的个别核苷酸的变异可改变该结合位点的构象，使HBV可逃避拉米夫定的作用而产生耐药株。HBV DNA链上酪氨酸-甲硫氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）发生氨基酸置换，甲硫氨酸的rt204位点被异亮氨酸（rtM204I）或缬氨酸（rtM204V）替换。

本研究观察了40例乙型肝炎肝硬化患者在接受拉米夫定治疗过程中取得明显疗效后，出现HBV DNA复阳，肝功能损害加重。我们采用继续服用LAM的基础上，加用ADV联合抗病毒治疗，2年观察结果显示，95%患者HBV DNA≤500copies/ml，ALT复常，黄疸消退，白蛋白升高，腹水消退，Child-Pugh积分下降，疗效满意。

我们观察到，在联合治疗6个月后，HBV DNA转阴率为40%，12个月时可达90%。所以，在发生拉米夫定耐药后，可加用阿德福韦治疗，仍可获得较好的疗效[8]。

[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8:324-329.

[2]斯崇文.抗HBV治疗是慢性乙型肝炎的关键治疗[J].传染病信息，2002，15（1）：1-2.

[3]曹振环，陈新月.慢性乙型肝炎抗病毒药物新进展[J].国际流行病学传染病学杂志，2008，35：417-419.

[4]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J]. 实用肝脏病杂志，2006，9（1）:8-18.

[5]沙小莹，王虹.干扰素α-2b联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎 30 例[J]. 陕西医学杂志，2009，38（8）:60.

[6]茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新药-阿德福韦酯[J].中华肝脏病杂志，2004，12（1）：61.

[7]HADZIYANNIS S，NICOLAOS T.Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HbeAg-negative chronic hepatitisB:Results after 5 years of therapy[J].Hepatology，2005，42（4Supp 1）:754.

[8]严志刚，刘建锋，张志玲，等.阿德福韦酯联合双环醇治疗慢性乙型肝炎32例的近期疗效 [J].宁夏医学杂志，2010，32（3）:282-283.