肝硬化伴肝源性糖尿病临床分析

余永胜 张毅 汤正好 江红 奚敏 臧国庆

继发于肝实质损伤的糖尿病称为肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）。各种原因所致的肝炎与肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、肝脏恶性肿瘤等均可引起肝源性糖尿病。据统计，高达60%～80%肝硬化患者存在糖耐量降低，其中7%～15%存在糖尿病[1]。本文对45例肝硬化伴肝源性糖尿病患者的临床资料进行回顾性分析，以提高对该病的认识。

资料与方法

一、一般资料 2006年1月至2010年12月我科住院的肝硬化伴肝源性糖尿病患者45例，男性35例，女性10例，年龄34～79岁，平均年龄52.6±8.9岁。其中 30～39岁 3例（6.7%）、40～49岁 15例（33.3%）、50～59岁 17例（37.8%）、60～69岁 8例（17.8%）、70～79岁2例（4.4%）。其中乙型肝炎肝硬化31例（68.9%）、丙型肝炎肝硬化3例（6.7%）、酒精性肝硬化4例（8.9%）、血吸虫病性肝硬化2例（4.4%）、胆汁性肝硬化1例（2.2%）、自身免疫性肝炎肝硬化1例（2.2%）、隐源性肝硬化3例（6.7%）。肝病病程0～39年，平均病程12.6±3.8年。糖尿病病程0～18年，平均病程6.4±2.1年。

二、诊断标准 肝硬化诊断根据病史、症状、体征、实验室检查和影像学检查或肝脏组织学检查，符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》[2]。肝源性糖尿病诊断符合：（1）肝病发生在糖尿病之前或同时发生；（2）无糖尿病既往史和家族史；（3）有肝病的临床表现、实验室检查和影像学检查或肝脏组织学检查证据；（4）血糖升高，并符合1999年WHO糖尿病诊断标准[3]；（5）血糖和糖耐量的好转或恶化与肝功能的改变呈一致性；（6）排除垂体、肾上腺、胰腺、甲状腺等疾病引起的继发性糖尿病；（7）排除利尿剂、降压药、糖皮质激素、避孕药等药物引起的糖代谢紊乱。

三、肝功能和血糖水平判断 肝功能按照Child-Pugh分级标准：A级（5～8分）、B级（9～11分）、C级（12～15分）分级。空腹血糖水平按照3.9～6.0mmol/L、6.1～11.0mmol/L、11.1～16.6mmol/L、≥16.7mmol/L 分为正常、轻度增高、中度增高、重度增高。

四、统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件分析。计量资料以±s表示，采用Spearman秩相关分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

结果

一、临床表现 本组病例以乏力、食欲减退、恶心、腹胀症状为主，“多饮、多食、多尿”症状少，见表1。

表1 本组病例主要临床表现

二、并发症 本组病例多见肝硬化并发症，糖尿病并发症少见，见表2。

表2 本组病例主要并发症

三、实验室检查 本组病例白蛋白32.6±4.1g/L，丙氨酸氨基转移酶216.7±65.3U/L，天冬氨酸氨基转移酶 178.7±73.8U/L，总胆红素 75.9±35.6μmol/L，凝血酶原时间 18.5±4.8s，空腹血糖 7.3±2.9mmol/L，餐后2h血糖16.2±4.7mmol/L。空腹血糖升高不明显，其中7例在正常范围；餐后血糖升高明显，部分患者血糖波动较大。

四、空腹血糖水平与Child-Pugh分级的相关性 Spearman等级相关系数rs=0.48（P＜0.01），空腹血糖水平与Child-Pugh分级呈正相关，见表3。

表3 本组病例空腹血糖水平与Child-Pugh分级的相关性

五、治疗与转归 本组病例均给予适当的饮食控制，避免高糖饮食和静脉输注高糖液体，避免大剂量应用利尿剂和糖皮质激素；积极保肝、抗纤维化、防治肝硬化并发症和对症支持等治疗，其中31例乙型肝炎肝硬化均给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗。3例给予单纯饮食控制，4例给予α葡萄糖苷酶抑制剂（拜糖平）治疗，33例给予胰岛素治疗，5例给予胰岛素联合拜糖平治疗；治疗后11例血糖控制满意（空腹血糖＜6.1mmol/L，餐后 2h 血糖＜8.0mmol/L），26 例血糖控制较好（空腹血糖≤7.0mmol/L，餐后2h血糖≤10.0mmol/L），8例血糖波动较大。死亡7例，其中死于上消化道出血、肝性脑病1例，肝性脑病、肝肾综合征2例，肝肾综合征3例，原发性肝癌1例，无1例死于糖尿病并发症。

讨论

1906年，Naunyn等首先提出“肝源性糖尿病”这一概念，但其发病机制至今尚未完全阐明，可能与下列因素有关[1]：（1）胰岛素抵抗；（2）肝细胞损害和肝功能障碍；（3）肝炎病毒对胰腺的直接侵犯或免疫损害；（4）遗传、环境因素等。另外，营养缺乏，低钾，长期摄入高糖饮食、输注高糖液体、使用利尿剂等可能是肝源性糖尿病的促发因素。有学者研究发现胰腺细胞HBV DNA与糖耐量异常有关，HBV DNA可能会导致胰岛β细胞功能障碍，或造成编码胰岛素基因突变，使胰岛β细胞不能分泌成熟的胰岛素[4]。

肝硬化时胰岛素抵抗可能与下列因素有关：（1）肝内谷胱甘肽-胰岛素转氢酶和胰岛素酶活性降低，使胰岛素灭活减少；（2）胰岛素受体减少、受体与胰岛素的亲和力降低，使胰岛素利用减少；（3）胰岛素刺激性肌糖原合成不足；（4）胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺、游离脂肪酸等胰岛素拮抗物质增多，促进外周组织对胰岛素产生抵抗。有学者研究发现肝硬化时胰岛素抵抗还与肿瘤坏死因子-α水平升高有关[5]。肝细胞损害和肝功能障碍对糖代谢的影响可能与下列因素有关：（1）参与糖代谢的酶如葡萄糖激酶、丙酮酸激酶、糖原合酶等活性降低，影响葡萄糖的氧化分解、糖原的合成和分解；（2）氨基酸代谢紊乱，使糖异生增强；（3）血浆白蛋白减少，导致结合皮质醇减少，游离皮质醇增加，促进糖异生，抑制外周组织对糖的利用；（4）胰高血糖素、生长激素、皮质醇等在肝内灭活减少。有学者研究发现肝源性糖尿病各时段胰岛素及C肽分泌水平均高于原发性2型糖尿病[6]。

Holstein等[7]研究发现，在肝硬化诊断5.6±4.5年后，有52%的肝源性糖尿病患者死亡，其中绝大部分死于肝硬化并发症，但无1例死于糖尿病并发症或心血管事件。而糖耐量是否降低是决定肝硬化患者预后的重要因素。高血糖可诱发慢性肝病患者内脏充血加剧，促进门静脉高压和消化道出血的发生[8]。与无糖尿病的肝硬化患者相比，有糖尿病的肝硬化患者在肝功能失代偿和门静脉高压早期就可发生严重的肝性脑病[9]，其病死率明显高于糖耐量正常的肝硬化患者[10]。

Paradis等[11]通过肝脏星状细胞的体外培养实验发现胰岛素能明显促进结缔组织生长因子的表达，提示胰岛素是肝纤维化发展的关键因素。Donadon等[12]研究证实2型糖尿病是原发性肝癌的独立危险因素，而胰岛素的应用又会增加慢性肝病患者发生肝癌的风险。这些都是值得进一步研究的问题。

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