吉非替尼治疗晚期肺腺癌疗效的相关因素分析

何臣 刘明 周承志 徐军

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率增长迅速，为我国城市肿瘤相关死亡的主要病因，严重危害人类健康和生命，其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，主要包括鳞癌、腺癌和大细胞肺癌三种病理类型。大多数NSCLC患者确诊时已经是中晚期，失去手术根治机会，传统的以含铂类和紫杉类药物化疗为主的综合治疗疗效较差、毒副作用大;以吉非替尼为代表的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂以较好的疗效、低副作用为非小细胞肺癌的治疗带来了新的曙光。吉非替尼的临床疗效存在显著的个体差异，进一步的研究发现:亚裔、女性、腺癌、非吸烟者及EGFR基因突变患者接受吉非替尼治疗的疗效显著高于非亚裔，男性、非腺癌、吸烟者及EGFR基因野生型患者的疗效［1］。以往文献主要以非小细胞肺癌为研究对象，而吉非替尼对肺鳞癌、大细胞肺癌等几乎没有作用，故本文对接受吉非替尼治疗的肺腺癌患者进行了回顾性分析，旨在探讨肺腺癌患者接受吉非替尼治疗疗效的预测因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入分析的29例患者均为2005年12月至2007年12月期间在广州医学院第一附属医院肿瘤血液中心接受吉非替尼单药治疗且进行了EGFR基因突变检测的晚期肺腺癌患者，所有患者均经病理组织学或细胞学检查确诊为肺腺癌。其中男17例，女12例;年龄28～84岁，中位年龄57岁;吸烟者(吸烟量＞100支年)11例，不吸烟者(吸烟量≤100支年)18例。29例患者均接受过含有铂类药物的化疗，联合药物分别为长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨。

1.2 治疗方法 每例患者均给予吉非替尼250 mg，1次/d，清晨口服，连续服用，直至出现任何疾病进展的客观证据或发生不可耐受的不良事件;28 d为1个治疗周期，每个周期结束后进行疗效评价。

1.3 毒副作用和疗效评价 毒副作用按世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。根据RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)标准对客观缓解率进行评价，即完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)及疾病进展(progression disease，PD)。客观缓解率包括经至少相隔4周确认的CR或PR(CR+PR)。疾病控制率包括经确认的肿瘤缓解者(CR+PR)及初次服用药物至少6周后记录到SD的患者(CR+PR+SD)。无进展生存期(progression free survival，PFS)是指患者从首次用药到观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔(以发生在先的事件计算)。

1.4 EGFR基因外显子19缺失和外显子21 L858R置换突变检测:患者治疗前清晨空腹抽取抗凝静脉血2 ml，3000 r/min离心10 min后分离血浆，参照说明使用AxyPrep全血基因组小量提取试剂盒提取游离核酸;参照文献所示条件［2］，使用酶切富集PCR法评估患者血浆标本中EGFR基因外显子19缺失和外显子21L858R置换突变状态。

1.5 统计学方法 采用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析，吉非替尼治疗客观缓解率、疾病控制率与临床特征及EGFR基因突变之间的相关性分析采用χ2检验;生存分析采用Kaplan-Meier方法，差异的显著性检验采用log-rank检验。双侧检验P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR基因外显子19缺失和外显子21L858R突变检测结果 29例患者共检测出EGFR基因突变15例，其中外显子19缺失突变11例，外显子21 L858R置换突变4例。EGFR基因突变与患者性别、吸烟史及临床分期无明显相关。

2.2 吉非替尼治疗疗效 在29例患者中CR 1例(3.4%)，PR 14例(48.3%)，SD 9例(31.1%)，PD 5 例(17.2%)，客观缓解率为51.7%，疾病控制率为82.8%;29例患者目前均已进展，其中位无进展生存期为3.200(95%CI为2.036～4.364)个月;进一步分析各临床病理因素与吉非替尼治疗疗效的关系，结果如表1所示:EGFR基因突变与否与吉非替尼治疗客观缓解率、疾病控制率、疾病无进展生存期明显相关;不吸烟患者吉非替尼治疗客观缓解率及疾病无进展生存期显著优于吸烟患者，本组吉非替尼治疗疗效与性别、临床分期无关。

2.3 毒副反应 本组患者接受吉非替尼治疗的毒副反应多为Ⅰ、Ⅱ度非血液学毒性，最常见的是皮肤毒性，包括皮疹、皮肤干燥、瘙痒、肿胀、脱皮等，发生率为72.4%(21/29);其他副反应如腹泻、胃部不适等，经对症治疗后均能缓解;无一例患者观察到肺间质纤维化和骨髓功能异常和外周血象改变。

表1 临床病理因素与吉非替尼治疗疗效的关系

3 讨论

EGFR是一种跨膜蛋白，属于HER家族的一员，广泛表达于NSCLC，吉非替尼为低分子量苯胺喹唑啉的衍生物，能够通过与EGFR酪氨酸激酶功能区竞争性结合，抑制EGFR的激活，阻断下游信号传导通路分子的活化，从而抑制细胞增生、血管生成、肿瘤扩散和远处转移。而且该药给药方法简便易行，患者耐受性良好，因而成为NSCLC治疗中富有前景的治疗策略。

许多临床研究结果显示东方人群，不吸烟，女性，腺癌和EGFR基因外显子19缺失和外显子21L858R突变患者对吉非替尼治疗更为敏感，疗效更好。大部分女性、不吸烟肺癌患者的病理类型均为腺癌，且EGFR基因外显子19缺失和外显子21L858R突变也主要在肺腺癌患者中发生，因此临床吉非替尼治疗的靶向人群主要为肺腺癌患者。在本组29例腺癌患者的治疗中，客观缓解率为51.7%，疾病控制率为82.8%，明显高于国内外报道的吉非替尼治疗非选择性人群的数据［3，4］，而与钱军［5］和王志刚等［6］报道吉非替尼治疗肺腺癌的数据接近，结果进一步证实病理因素确实是影响吉非替尼治疗疗效的重要因素。

吸烟和EGFR基因突变与否一直以来被认为是影响吉非替尼治疗疗效的重要因素，然而目前有关吸烟和EGFR基因突变对于吉非替尼治疗肺腺癌患者疗效影响的报道甚少;因此本研究在前期建立以血浆游离核酸为筛查对象的、简便、特异检测常见的、具有肯定预测价值的EGFR基因19及21外显子突变体酶切富集PCR法的基础上，进一步分析了吸烟史和EGFR基因突变对于吉非替尼治疗肺腺癌患者疗效的影响。结果显示:EGFR基因突变和不吸烟的患者其客观缓解率均显著高于EGFR基因野生型和吸烟的肺腺癌患者，且EGFR基因突变患者的接受吉非替尼治疗后的疾病控制率也显著高于EGFR基因野生型患者;此外EGFR基因突变和吸烟状态在客观缓解率上的优势，进一步体现在疾病无进展生存期上，EGFR基因突变和不吸烟患者其疾病无进展生存期均显著优于EGFR基因野生型和吸烟的患者。但本组人群中并未观察到性别和吉非替尼治疗客观缓解率和疾病控制率有明显相关，与徐崇锐等［7］报道吉非替尼治疗男性患者和女性患者的疗效类似的结果不谋而合。结果提示即便在肺腺癌患者中，影响吉非替尼治疗转归的因素也可能是多方面的;因此，结合病理类型在内的多因素预测指标可能更好地预测吉非替尼治疗的疗效。

IDEAL(Iressa dose evaluation in advanced lung cancer)研究表明，吉非替尼毒副作用轻微，最常见的副作用是皮疹和胃肠道反应，少见血液及骨髓系统毒副反应［8］，我们的结果与其相符。因此，晚期肺腺癌患者接受吉非替尼治疗，有可能避免化疗的毒副作用，无需长期住院，从而降低住院费用，减轻经济负担。

综上所述，吉非替尼对于化疗耐药的晚期肺腺癌患者，疗效明确，且毒副作用少，耐受性好。EGFR基因突变和吸烟与否是肺腺癌患者接受吉非替尼治疗疗效的重要预测因素。

［1］ Sharma SV，Bell DW，Settleman J，et al.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer，2007，7(3):169-181.

［2］ 何臣，刘明，周承志，等.非小细胞肺癌患者外周血表皮生长因子受体基因突变的检测及临床意义.中国呼吸与危重监护杂志，2011，10(3):273-277.

［3］ 杨鹭，刘叙仪，方健，等.吉非替尼治疗91例晚期非小细胞肺癌疗效分析.中华肿瘤杂志，2006，28(6):474-477.

［4］ 张晓彤，李龙芸，王树兰，等.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察.中华结核和呼吸杂志，2005，28(3):180-183.

［5］ 钱军，秦叔逵，杨柳青，等.吉非替尼治疗非小细胞肺癌优势人群与非优势人群的比较研究.中华肿瘤防治杂志，2006，13(24):1882-1884.

［6］ 王志刚，段家华，姚杰，等.吉非替尼治疗化疗失败晚期肺腺癌的临床观察.中华肿瘤防治杂志，2007，14(5):380-382.

［7］ 徐崇锐，林嘉颖，王震，等.性别与非小细胞肺癌患者吉非替尼疗效之间的关系 .中华医学杂志，2006，86(37):2606-2610.

［8］ Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et al.Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial).J Clin Oncol，2003，21(12):2237-2246.