重复经颅磁刺激联合抗抑郁药对抑郁症首次发病患者的早期疗效及认知功能的影响

黄满丽，许 毅，胡健波，周韦华，魏 宁，胡少华，戚洪莉，罗本燕

(浙江大学医学院附属第一医院，浙江 杭州 310003)

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年兴起的一种物理疗法。rTMS作用于前额叶皮质能够影响大脑功能，而且无创、安全，目前正越来越多地被应用于抑郁症等多种疾病的治疗［1-2］。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)作为一线的抗抑郁剂在临床上被广泛使用，但此类药物一般都有2～4周的起效期，不能快速控制症状，使患者的依从性受到影响。rTMS与抗抑郁药合用是否能加速或增强早期疗效目前还没有形成定论，并且既往研究多数集中于难治性抑郁［3-5］，对未曾用药的首发抑郁研究很少。另外，rTMS治疗是否会影响抑郁症患者的认知功能也值得进一步探讨。本研究的目的是观察2周左前额叶背外侧高频rTMS联合抗抑郁药物对首发抑郁症患者的早期疗效以及认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象来自2008年2月－2010年4月浙江大学医学院附属第一医院住院的60例抑郁症患者。所有患者均符合《美国精神障碍诊断统计手册第四版(DSM-IV)》抑郁发作诊断标准;年龄为18～45岁，右利手;抑郁症首次发作，未服用过抗抑郁药物。剔除严重躯体疾病史、脑器质性疾病史，以及其他精神活性物质和非依赖性物质所致抑郁者;排除身体内有金属物患者。采用随机对照研究，将60例抑郁症患者分成研究组和对照组，每组30例。本研究经过伦理委员会讨论同意，受试者或其监护人签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用Magstim公司生产的rTMS仪器，研究组选用10 Hz、90%运动阈值，每次刺激4 s，每天20个序列，连续10个工作日，共8000 次刺激。治疗时将线圈中心放在左前额叶背外侧(left dorsolateral profront cortex，left DLPFC)并与头皮相切。对照组的治疗部位、强度、频率、次数同研究组，但rTMS线圈与颅骨垂直。这种方法在rTMS治疗时头部皮肤有同样的“敲击样”感觉，但磁场不进入颅骨，因而不会对大脑皮质产生刺激。在整个试验期间，患者均服用氢溴酸西酞普兰片(西安杨森制药有限公司)20 mg/d。研究期内禁止使用除苯二氮卓类以外的精神科药物及其他对认知功能有影响的药物。

1.3 疗效评估 治疗1周和2周进行17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评定。HAMD17减分率≥50%视为有效。评定者不知道rTMS的分组情况。

1.4 神经心理学测验 选取持续操作测验(CPT)和威斯康星卡片分类测验(WCST)，测验均在安静的环境及统一指导语的指导下由电脑完成。

WCST由4张模板和48张卡片组成。对WCST中的总测验次数(total trials，TT)、正确反应数(correct trials，CT)、持续错误数(preservative errors，PE)、随机错误数(random errors，RE)和分类数(categories)进行统计。

CPT分为3项测验，① 数字连续在屏幕上一个一个的出现，每当出现“4”时按鼠标;②8个数字同时在屏幕上出现，其中有“4”时按鼠标;③8个数字同时在屏幕上出现，其中有“7”时按鼠标。对以上3项测验的正确反应数进行统计。

1.5 安全性评估 在rTMS治疗过程中记录患者发生的不良事件，治疗前后检测患者的心率、血压和心电图。

1.6 统计学分析 数据统计采用SPSS 11.0统计软件。研究组和对照组的疗效及神经心理学测验治疗前后变化使用重复测量的方差分析(ANOVA)，两两比较采用 Bonferroni法;计数资料采用χ2检验。统计学检验显著性水准α=0.05。

2 结果

研究组因刺激部位的疼痛脱落2例，对照组因不能忍受刺激的声音脱落2例，共完成56例。研究组患者年龄为(32.77±7.28)岁，其中男9例、女19例，受教育年限(13.93±2.29)年，病程(0.82±0.24)年;对照组患者年龄为(31.35±7.39)岁，其中男8例、女20例，受教育年限(13.29±2.71)年，病程(0.81±0.25)。上述资料经检验两组间无统计学差异。

2.1 临床疗效 治疗2周后研究组中有效16例，有效率57%，对照组中有效8例，有效率29%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.67，P＜0.05)。表1显示:HAMD评分基线时两组差异有统计学意义;时间点主效应表明，研究组患者经治疗后HAMD评分明显下降(F=444.91，P＜0.01)。治疗1周时研究组HAMD评分较基线降低(P＜0.01)，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01);治疗2周时研究组评分较基线明显下降(P＜0.01)，而且低于对照组(P＜0.01)。

表1 两组抑郁症患者治疗前后HAMD量表评分比较Table 1 Hamilton Depression Rating Scale of patients before and after therapy in two groups(n=28，)

表1 两组抑郁症患者治疗前后HAMD量表评分比较Table 1 Hamilton Depression Rating Scale of patients before and after therapy in two groups(n=28，)

vs基线，*P ＜0.01;vs对照组，#P ＜0.01.

组别 量表评分基线 治疗1周 治疗2周HAMD研究组 22.71 ±2.2718 .93 ±1.86*15.36 ±1.73*#对照组 22.50 ±2.7119 .89 ±2.37*17.43 ±2.44*

2.2 神经心理测验评定 在治疗2周末，研究组在WCST测验中分类数较基线时增加(F=4.99，P＜0.05)，并且好于对照组(P＜0.05)，其他指标如TT、CT、PE、RE与基线及对照组相比均无显著性差异(表2)。在CPT测验中，两组组内和组间均无显著性差异。

2.3 安全性 所有患者在治疗过程中未出现严重的不良事件，无痫性发作。心率、血压检查治疗前后无明显变化。心电图未出现有临床意义的改变。研究组在rTMS治疗中，有2例患者因为刺激部位疼痛脱落，有3例患者出现头痛，未经治疗症状逐渐消失，并能继续治疗。有3例患者感觉疲乏。对照组在伪刺激治疗中，有2例患者因无法忍受刺激的声音脱落，其余患者未见明显的不良事件。

3 讨论

有研究认为老年性抑郁症患者对rTMS治疗的反应相对较差［3］，故本研究选择首次发病的青壮年抑郁症患者作为研究对象，以排除年龄老化，发病次数，既往用药对研究的影响。大脑皮质左侧前额叶背外侧区(1eft DLPFC)参与正性情绪的产生和调节，右侧前额叶背外侧区(right DLPFC)参与负性情绪的产生和调节。研究发现抑郁症患者的左侧DLPFC功能异常减弱，右侧DLPFC功能异常增强。rTMS高频率刺激左侧DLPFC区［4-5］，或者低频率刺激右侧DLPFC区［6］，均有可能起到治疗抑郁症的效果。目前，应用最多的方法是以高频率刺激患者的左侧DLPFC，本研究也采取了该种方法。

表2 两组抑郁症患者治疗前后神经心理评估Table 2 Neuropsychological rating of depressive patients before and after therapy in two groups(n=28，)

表2 两组抑郁症患者治疗前后神经心理评估Table 2 Neuropsychological rating of depressive patients before and after therapy in two groups(n=28，)

vs基线，*P ＜0.05;vs对照组，#P ＜0.05.

指标研究组基线 治疗2周对照组基线 治疗2周WSCT TT 47.00 ±2.18 46.21 ±2.86 46.68 ±2.19 46.29 ±2.90 CT 31.86 ±4.09 32.86 ±3.52 32.11 ±3.06 33.18 ±4.60 TE 11.68 ±6.18 11.00 ±4.03 13.54 ±6.45 12.86 ±6.29 PE 7.68 ±5.51 6.82 ±3.40 7.96 ±5.25 7.29 ±4.23 RE 5.00 ±1.47 4.18 ±2.74 5.57 ±3.40 5.43 ±3.25 categories 4.68 ±1.18 5.29 ±0.81*# 4.39 ±0.73 4.71 ±0.94 CPT(s)CPT 1 10.96 ±0.84 11.21 ±0.42 10.48 ±1.36 10.91 ±0.88 CPT 2 10.93 ±1.90 11.11 ±1.17 10.18 ±1.58 10.75 ±1.92 CPT 3 11.63 ±1.28 11.84 ±1.06 11.18 ±1.36 11.29±1.01

抗抑郁药物的早期疗效一直是临床医生和患者关注的焦点。研究表明，抑郁症状能否得到早期改善将预示着将来能否获得临床痊愈［7-8］。对患者来说，早期病情改善不仅可增强患者对治疗的满意度及信心，提高治疗的依从性，还可降低自杀风险、缩短住院时间，从而使患者尽早恢复正常社会生活。本研究发现用频率10Hz，刺激强度为90%的运动阈值rTMS联合氢溴酸西酞普兰片治疗首发抑郁症患者，与对照组相比治疗有效率增加，临床症状得到早期改善，HAMD总分从治疗前的22.71±2.27降至治疗后的 15.36±1.73。这与 Rumi和Rossini(2005 年)的研究结果相似［9-10］，认为rTMS可以加速或增强抗抑郁药物疗效，但与Herwig研究结果则不一致［11］，这可能与合并用药、研究对象及刺激参数的差异有关，从而造成研究结论的不一致。

有关rTMS的安全性一直备受学者关注。最严重不良事件是诱发意外的抽搐。但是，这个抽搐的发生率只有千分之一，且与刺激频率和刺激强度有关，小于部分抗抑郁药(如丁氨苯丙酮或三环类抗抑郁药)的抽搐的发生率。本研究过程中未见抽搐发作，有2例患者出现刺激部位疼痛，有3例患者出现轻微短暂的头痛，未经治疗后症状自行缓解。有学者认为这是一种紧张性头痛［12］。有3例患者出现疲乏，未见其它副反应。

本研究采用WCST和CPT用于评定抑郁症患者认知功能中的执行功能和注意功能。研究发现，rTMS治疗后WSCT测验中的分类数得到提高，且好于对照组，其余指标未见明显差异。注意功能在治疗前后未见明显改善，但也未见恶化，这与 Speer等(2000年)研究相似［13］。与电休克治疗抑郁症引起的认知功能损害相比，rTMS在治疗抑郁症方面具有更好的安全性和治疗前景。

综上所述，10 Hz rTMS的治疗是较安全有效的，rTMS联合药物治疗能加强早期疗效，对早期改善症状，增加患者治疗依从性有一定的意义，对抑郁患者的认知功能无损害作用，在某些方面还有一定的改善作用。考虑到抗抑郁药物起效的滞后性以及药物之间的相互作用，rTMS另一种潜在的应用是联合使用从而增加抗抑郁药物早期疗效，但尚需要大规模的、时间更长的研究。

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