含铋剂四联一线治疗方案根除幽门螺杆菌疗效观察

徐美华，张桂英，李常娟

(中南大学湘雅医院消化科，湖南 长沙 410008)

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，不仅与胃癌及MALT淋巴瘤的发生密切相关［1］，而且参与胃肠道外疾病的发生［2］，全球自然人群感染率超过50%［3］。目前Hp根除方案很多，但根除率高、副作用小、依从性好且价廉的根除方案仍然较少，以PPI为基础的标准三联疗法方案根除率在世界范围内不断下降。PPI+铋剂+两种抗生素的四联疗法既往一直被推荐用于二线或者补救治疗方案，近年中国和欧洲采用PPI+铋剂+甲硝唑+四环素标准四联疗法用于幽门螺杆菌感染的一线治疗已取得较好的疗效［4-6］。本研究采用埃索美拉唑镁+克拉霉素+阿莫西林+枸橼酸铋钾的含铋剂四联一线治疗方案根除幽门螺杆菌并观察其临床疗效。

1 材料与方法

1.1 病例选择 收集2009年7月-2010年1月在中南大学湘雅医院消化科经胃镜证实为Hp相关性消化性溃疡或慢性胃炎患者共136例。诊断标准按《我国2007年庐山共识诊断标准》，以下方法检查结果阳性者可诊断为Hp现症感染:胃黏膜组织快速尿素酶、组织切片染色、Hp培养三项中任一项阳性;13C-UBT或14C-UBT测定阳性;HpSA检测(单克隆法)阳性;血清Hp抗体阳性提示曾经感染(Hp根除后，抗体滴度在5～6个月后降至正常)从未治疗者。符合共识意见中Hp根除治疗适应证:消化性溃疡、早期胃癌术后、胃MALT淋巴瘤、慢性胃炎伴胃黏膜萎缩糜烂。采用简单随机抽样法，将病例分成四联组和三联组，含铋剂四联方案入选67例，失访4例，1例因自行停药剔除;入选标准三联组69例，失访6例，患者总失访率为7.35%。

1.2 Hp 检测方法

1.2.1 快速尿素酶(RUT) 经胃镜在距幽门3 cm内的胃窦小弯侧取1块黏膜组织，放在Hp试纸中央，1-2 min后观察试纸，由黄色变成红色为Hp感染阳性;如试纸不变色，则为阴性。

1.2.2 病理组织切片HE染色 经胃镜在距幽门3 cm内的胃窦小弯侧取黏膜组织2块，行病理切片、染色，Hp(+)为Hp感染。

1.2.314C尿素呼气试验(14C-UBT) 诊断结果判断:-、+、++、+++、++++。

1.3 两组Hp根除治疗方案 四联组:埃索美拉唑(20 mg)+克拉霉素缓释片(0.5 g)+阿莫西林(1.0 g)+枸橼酸铋钾胶囊(220 mg)，三联组:埃索美拉唑(20 mg)+克拉霉素缓释片(0.5 g)+阿莫西林(1.0 g)。药物均为口服，每日2次，疗程均为7 d。

1.4 根除Hp效果评定 治疗结束后停用PPI至少4周，停用抗生素至少2周才能复查14C-UBT，阴性为 Hp根除成功，阳性为根治失败。

1.5 成本-效果分析 采用按治疗方案(PP)分析和按意向治疗(ITT)分析，成本(C)=对应方案每位患者1个疗程的总药品费用，效果(E)=以Hp根除率作为两种治疗方案的效果衡量指标。计算成本-效果比(C/E)及增量成本-效果比△C/△E=(C1-C2)/(E1-E2)。

1.6 统计学处理 采用SPSS 14.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，两组均数间比较采用成组t检验;计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组患者基本资料差异无统计学意义(P ＜0.05，表1)。

2.2 两组方案Hp根除率比较 含铋剂四联方案入选67例，失访4例，有1例因治疗过程中感冒自行停药剔除，完成治疗62例，根除55例;入选标准三联组69例，失访6例，完成治疗63例，根除46例。患者总失访率为7.35%(＜10%)。四联组Hp根除率为88.71%，三联组Hp根除率为73.02%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.961，P ＜0.05)。

2.3 两组方案不同疾病根除率比较 两组间消化性溃疡或慢性胃炎的Hp根除率均表现为消化性溃疡比慢性胃炎效果好，但差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。四联组内溃疡与胃炎Hp 根除率比较，χ2=1.8830，P=0.1700，差异无统计学意义;三联组内溃疡与胃炎Hp根除率比较，χ2=4.9246，P=0.0265，差异有统计学意义。

2.4 两组方案成本-效果分析 四联组和三联组成本分别为368.1元和 352.1元，四联组成本较三联组每疗程高16元;两组成本-效果比分别为4.15和4.82;四联组相对于三联组增量成本-效果比为1.02(表3)。

表1 两组患者一般情况比较Table 1 Contract of the general condition of the two therapy groups

表2 两组方案不同疾病根除率比较Table 2 Contract of the eradication rates of the two therapy groups in different diseases

表3 两组方案成本-效果分析Table 3 The cost-effectiveness ratio in the two therapy groups

2.5 两组患者药物不良反应发生率 治疗期间患者药物不良反应主要表现为口苦、腹泻、头晕、轻微恶心、便秘、黑便等，患者均能耐受，未出现严重不良反应。其中四联组发生药物不良反应8 例(12.90%)，三联组 7 例(11.11%)，两组比较 χ2=0.0950，P=0.7579，差异无统计学意义。治疗期间无患者因不良反应自行停药。

3 讨论

幽门螺杆菌根除治疗理想的治疗方案是联合用药，疗程短至7-10 d，Hp根除率﹥90%，不易产生耐药性，费用低廉，效果持久，不易复发［7］。Dehghani等［8］比较了奥美拉唑 + 阿莫西林+甲硝唑+铋剂四联疗法、奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素、奥美拉唑+阿莫西林克拉维酸+甲硝唑三联疗法用于Hp感染初治的疗效，结果显示，四联根除率高于三联组，认为在PPI三联中加入铋剂可以有效提高幽门螺杆菌的根除率。

本研究采用标准PPI三联联合枸橼酸铋钾用于Hp感染一线治疗，结果显示含铋剂四联方案Hp根除率按ITT分析和PP分析均高于标准三联方案，两者症状缓解率相似且不良反应较少，其机制可能与枸橼酸铋钾联合应用有关。成虹等研究认为，枸橼酸铋钾对Hp标准菌株及临床分离的Hp耐药菌株均有体外抑菌和杀菌作用，其与甲硝唑或克拉霉素联用有协同抑菌和杀菌作用［9］。国内研究表明［10］甲硝唑或克拉霉素耐药的Hp菌株加上铋剂后，其MIC浓度明显降低，Hp从耐药变成敏感，提示铋制剂能提高Hp对抗生素的敏感性;此外，铋剂还能刺激内源性前列腺素和碳酸氢盐分泌、结合表皮生长因子，在胃黏膜损伤和炎症修复过程中起重要作用［11］。铋制剂作为胃黏膜保护剂，可与溃疡面的蛋白质起螯合作用，以覆盖溃疡面，从而保护溃疡免受胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，加速溃疡的愈合［12］。在标准三联中加入铋剂，减少了耐药菌株的产生，提高了抗生素的活性，加速溃疡愈合。同时也减少了耐药菌株的产生，提高了抗生素的活性。

近年来医疗费用已成为一个社会问题，因此评价一种方案的应用是否合理，不仅要考虑其有效性、安全性，还要考虑其经济性。成本-效果分析法［13］以特定的临床治疗目的、生理参数、功能状态等为衡量指标，对备选方案成本和效果进行分析和比较，成本-效果比(C/E)比值越小，表明所需成本越低，方案实施就越有益。但效果好往往可能要增加治疗成本，还需考虑增量成本-效果比(△C/△E)，△C/△E越小，方案所需追加的成本越低，实际意义越大。本研究含铋剂四联方案较标准三联方案成本只提高了16元，根除率却提高了15.7%，两者成本-效果比分别为4.15和4.82，前者相对于后者增效成本比1.02，提示所选择的四联疗法所需成本低于三联治疗方案。

总之，含铋剂四联方案根除率高于标准三联方案，有较高的症状缓解率和价比，是根除幽门螺杆菌安全、有效、经济的一线治疗方案，可为临床推广应用。

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