重组人血管内皮抑制素联合介入治疗肝细胞型肝癌的疗效及安全性

高 峰，黄祥忠，沈 炜，任冬青，韩 进

(东南大学医学院附属江阴医院，江苏江阴 214400)

经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是目前肝癌非外科手术治疗的首选方法，但其远期疗效并不理想，肿瘤血管形成和侧支循环建立是影响其疗效的重要因素。重组人血管内皮生长抑制素(恩度)是一种抗血管生成药，具有广泛的抗血管生成靶点。2008年 10月 ～2010年 11月，我们采用恩度联合 TACE治疗肝癌取得了较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期本院收治肝癌患者 40例，男31例 、女 9例，年龄 47～70岁、中位年龄 58岁 。所有患者经组织学检查证实为肝细胞型肝癌，或 AFP持续升高超过 400 ng/ml，并且具有典型影像学表现。40例中，TACE治疗后 5例，外科根治术后复发12例，初治 23例。患者未曾接受局部消融、放疗、化疗、中医中药以及生物治疗，无 TACE禁忌;肝功能 Child分级 A～B级，肾功能无明显异常，病变局限在肝内，占肝脏体积 ＜70%;门静脉主干通畅，无胆管浸润，KPS评分≤2分，无恩度禁忌证，心电图正常，无严重高血压。

1.2 方法 40例随机分为单纯 TACE组(对照组)和 TACE联合静脉用恩度组(联合组)各 20例。TACE时将导管超选择插入肝固有动脉以远，化疗药物为奥沙利铂 100 mg;碘油用量不超过 30 ml。恩度在 TACE前 2 d开始使用，连用 1周;使用方法:7.5 mg/m2混入 500 ml生理盐水中，匀速静脉点滴，维持3～4 h。各组治疗 2个周期后进行评价，比较术前及治疗 2个周期后血液 AFP。TACE后 7 d复查生化、血常规，评价肝肾功能及骨髓抑制。按照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为 0～Ⅳ度。术前术后行胸、腹部 CT检查，计算治疗 2个周期后肿瘤抑制率。按照实体瘤疗效和毒性反应评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、疾病进展 (PD)，以 CR+PR计算总有效率(RR)。

1.3 统计学方法 采用 SPSS16.0统计学软件，数据分析采用 t检验或 χ2检验。P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后疗效比较 联合组 CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 3例，RR 20%;对照组 CR 0例，PR 3例，SD 10例，PD 7例 ，RR 20%;两组 RR比较差异无统计学意义(P=0.277)。联合组治疗前后血液 AFP分别为(1 402.95±1 256.83)、(335.2±713.68)μmol/L，对照组分别为 (1 229.40±1 159.20)、(589.08±939.49)μmol/L;治疗后两组血液 AFP比较差异无统计学意义(P＞0.05)。所有病例随访至少 1年，无一例死亡;联合组无肝外转移，对照组出现肝外转移 4例，两组肝外转移发生率比较差异有统计学意义(P=0.035)。

2.2 术后不良反应比较 两组术后不良反应有恶心呕吐、骨髓抑制及肝肾功能损害，对症处理后均恢复正常，两组不良反应情况比较无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

3 讨论

近年来，经导管动脉化疗栓塞术已成为不能手术切除肝癌患者的首选治疗方法，但是其远期疗效并不理想，除肿瘤未能控制外，复发和转移是主要原因[1，2]。而影响肿瘤复发和转移的一个重要因素就是肿瘤新生血管的形成。研究表明[3]，如果缺乏新生血管，实体肿瘤不会超过 3 mm3。因此，新生血管是肿瘤生长和侵袭的必要条件，也是肿瘤增殖的形态学基础。

表1 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

血管内皮生长抑制素最初是从鼠的成血管细胞瘤株中分离提纯的一种内源性糖蛋白，具有抗血管生成作用[4]。作为一种抗肿瘤新生血管的代表性药物，恩度具有广谱的抗肿瘤血管生成作用，表现在2个方面:①作用机制广泛性:研究报道内皮抑素广泛调控血管生成的信号网络，影响人类 12%基因组与血管生成相关的基因;②抗瘤谱广谱性:实体瘤的发生发展都离不开新生血管的生成，所以肿瘤血管生成抑制剂在理论上适用于所有实体瘤。动物实验结果表明内皮抑素可以抑制超过 65%的肿瘤类型[5]。

恩度较常见的不良反应为心脏毒性，主要表现为心电图 ST-T段及 T波改变。本研究恩度与 TACE联合并未增加化疗药物不良反应，但对于有心脏疾患和高血压病未控制的患者，使用恩度时还是应慎重和严密观察。我们的做法是，患者在静滴恩度时常规监测生命体征，对于使用时出现任何可能与药物有关的不良反应时，均应立即停止继续使用，并积极对症处理。

肝细胞型肝癌属于恶性的富血供实体瘤，它生长快，易发生肝内播散和血行转移者，此特点与肿瘤细胞有较强的诱导血管生成能力有关。介入治疗后肿瘤血管再生导致肿瘤复发和转移而影响介入治疗效果一直是临床上难以解决的问题[6]。本研究采用恩度联合 TACE，术后 1年未发生肝外转移，说明恩度在抑制肿瘤复发和转移方面具有显著的作用。

[1]Strik HM，Schluesener HJ，Seid K，et al.Localization of endostatin in rat and human gliomas[J].Cancer，2001，91(5):1013-1019.

[2]Kim HS，Lim SJ，Park YK.Anti-angiogenic factor endostatin in osteosarcoma[J].APMIS，2009，117(10):716-723.

[3]Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent[J].J Natl Cancer Inst，1990，82(4):4-6.

[4]Folkman J.Roleof angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol，2002，29(6):15.

[5]叶振华.重组人血管内皮抑制素(恩度)的医学观点浅谈[J].中国医学前沿，2009，4(7):26-27.

[6]Sasaki A，Iwashita Y，Shibata K，et al.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for respectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol，2006，32(7):773-779.