阿托伐他汀对ACS患者血浆炎症因子和颈动脉粥样硬化斑块的影响

陈巧莲，钟根明（1.浙江遂昌县人民医院药剂科，遂昌县 33300；.浙江遂昌县人民医院内科，遂昌县 33300）

近年来，炎症反应在急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrom，ACS）的发生发展中起重要作用[1]，其中超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-Reactive Protein，hs-CRP）和白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）是目前研究较活跃的炎症因子[2，3]。他汀类药物具有降脂以外的多种功效，其中抗炎作用在稳定斑块、降低冠状动脉事件中发挥重要作用[4]。本研究通过观察阿托伐他汀对ACS患者血浆炎症因子hs-CRP、IL-18和颈动脉粥样硬化斑块的影响，探讨阿托伐他汀对ACS的疗效及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2005年1月－2010年6月在我院心内科门诊或住院治疗的ACS患者68例，均符合美国心脏病学会及美国心脏协会专家制定的诊断标准[5]。所有入选患者均有阵发性或持续性心前区疼痛，并经心电图、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T等检查诊断为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死。排除入院前2个月内用过任何降脂药物及非甾体类抗炎药和抗凝药、感染性疾病、肝肾功能异常、肌炎、肿瘤及免疫性疾病者。其中男性40例，女性28例；年龄32～79岁，平均（51.4±6.2）岁；其中急性心肌梗死6例，不稳定型心绞痛62例。采用随机数字表将患者随机均分为阿托伐他汀组和对照组，每组均34例，排除恶性肿瘤、1个月内有创伤或手术史、脑卒中、急性感染、免疫风湿病，无明显的肝肾疾病者。2组患者年龄、性别、血脂水平等比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均按照ACS治疗方案（包括阿司匹林、肝素、硝酸酯类、β受体阻滞药及血管紧张素转换酶抑制药等）进行治疗。阿托伐他汀组口服阿托伐他汀片（立普妥，规格:20mg×7，大连辉瑞制药有限公司）20mg·d－1，每晚睡前服用，连用20周。对照组不口服阿托伐他汀，其他治疗同阿托伐他汀组。所有患者均保持平时的生活和饮食习惯。

1.3 观察指标

分别于治疗前、后进行血浆hs-CRP和IL-18水平检测，并检查颈动脉的变化。

1.3.1 血浆炎症因子的检测 采取空腹静脉血5ml，离心后吸出血清，－20℃保存待测，hs-CRP行免疫透射比浊法测定，试剂盒由美国Beckman公司提供；IL-18采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，试剂盒由青岛爱普生物工程有限公司提供。

1.3.2 颈动脉检查 采用美国HP-5500型彩色多普勒超声诊断仪，探头颈率为710 MHz，行2侧颈动脉检查，由固定专人测定，患者仰卧位，测量颈总动脉距分叉2 cm处中层内膜厚度（Intimal medial thickness，IMT）。仔细观察斑块表面的形状及内部回声情况，测量斑块大小、厚度和数量，并进行治疗前、后比较。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血浆hs-CRP和IL-1188水平的变化

2组患者治疗20周后，患者血浆hs-CRP和IL-18水平均较治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01），且阿托伐他汀组下降的幅度更明显（P＜0.05），详见表1。

表1 2组患者治疗前后血浆hs-CRP和IL-1188水平的变化（mg·L－1，）Tab 1 Changes of hs-CRP and IL-1188 levels in plasma between 2 groups before and after treatment（mg·L－1，）

表1 2组患者治疗前后血浆hs-CRP和IL-1188水平的变化（mg·L－1，）Tab 1 Changes of hs-CRP and IL-1188 levels in plasma between 2 groups before and after treatment（mg·L－1，）

与同组治疗前比较:＊P＜0.05，#P＜0.01；与对照组治疗后比较:ΔP＜0.05vs.before treatment:＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.control group:ΔP＜0.05

组别对照组阿托伐他汀组治疗后80.46±25.64＊64.09±24.72#Δ例数/n 3434 hs-CRP治疗前10.86±3.2611.25±3.07治疗后7.68±2.45＊5.06±2.13#Δ IL-18治疗前99.47±27.54102.59±29.56

2.2 2组患者治疗前后颈动脉的变化

阿托伐他汀组治疗20周后斑块大小、厚度和IMT均较治疗前明显减小（P＜0.05），而斑块数量无明显变化（P＞0.05）。对照组治疗前后斑块大小、厚度、数量和IMT均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 2组治疗前后颈动脉的变化（）Tab 2 Changes of color doppler flow imaging between 2 groups before and after treatment（）

表2 2组治疗前后颈动脉的变化（）Tab 2 Changes of color doppler flow imaging between 2 groups before and after treatment（）

组别对照组阿托伐他汀组治疗前治疗后治疗前治疗后斑块大小/cm2 0.091±0.0270.086±0.0210.088±0.0260.072±0.021斑块厚度/mm 3.18±0.813.12±0.743.20±0.842.42±0.69斑块数量/n 4.01±0.813.94±0.723.94±0.793.84±0.70 IMT/mm 1.91±0.641.86±0.611.87±0.651.42±0.41

3 讨论

国际大规模研究显示，他汀类药物除了具有调脂作用之外，还具有抗炎、稳定斑块、改善血管内皮、抑制血管平滑肌的增殖、抑制血栓形成等非调脂作用。近年来其非调脂作用已越来越引起人们的重视，其中抗炎作用是研究的热点[6，7]。抗炎治疗能有效抑制冠状动脉粥样硬化的发展，改善患者预后，体外及动物实验发现他汀类药物具有抗炎和免疫调节作用[8，9]。

近年来，人们认识到炎症因子在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起着重要作用。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，是非特异性炎症反应标志物，广泛应用于炎性疾病的检测，它被认为与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的发生发展和预后有着密切的关系，它几乎贯穿动脉粥样硬化发生发展乃至斑块破裂的全过程，是冠心病形成的独立危险因子，在预测斑块稳定性上有着较高的敏感性和精确性[2]。IL-18主要由巨噬细胞产生，能诱导免疫细胞产生干扰素（IFN-γ）及多种细胞因子，调节体内炎症及免疫反应；刺激T细胞增殖进而增强Th1细胞产生细胞因子的能力；加强FasL介导的T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒作用。IL-18作为一种新的炎症因子参与了动脉粥样硬化的形成和发展[3]。Mallat等[10]的研究发现，IL-18参与动脉粥样硬化的形成，并在ACS患者的动脉粥样斑块的不稳定性中起重要作用。本研究结果发现，ACS患者服用阿托伐他汀治疗20周后，血浆hs-CRP和IL-18水平下降的幅度较对照组更明显，表明阿托伐他汀具有减轻炎症作用，可改善ACS患者血管内斑块的炎症反应。

众所周知，冠状动脉造影、血管内超声和冠状动脉内镜是诊断ACS的“金标准”，但是所需设备和检查费用十分昂贵，人员和技术要求高，不易普及和推广，特别是在基层医院根本无法开展。动脉粥样硬化是一种全身性疾病，颈动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化有着共同的病理生理学基础和危险因素。颈动脉超声检查作为一种无创检查手段，为ACS患者提供各种重要的指标结果，已被广泛应用于冠心病的研究之中。通过颈动脉超声技术，早期发现并观察粥样硬化斑块的形态、大小及性质，能较准确判断ACS患者冠状动脉粥样硬化斑块的变化情况[11]。本研究结果发现，阿托伐他汀组治疗20周后，斑块的大小、厚度和IMT均较治疗前明显减小，可见阿托伐他汀可降低颈动脉内膜厚度，减少颈动脉斑块大小和厚度。

综上所述，阿托伐他汀对ACS患者具有抗炎作用，能改善血管内斑块的炎症反应，从而降低颈动脉内膜厚度，减少颈动脉粥样斑块的大小和厚度，具有阻断和逆转冠状动脉粥样斑块的作用。

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