横纹肌溶解症及其研究进展

唐吉刚综述，曹秉振审校

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是指由各种原因引起的横纹肌细胞溶解、破坏，肌内容物释放进入血液循环，可引起高钾血症、急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）等危及生命的并发症[1-5]。1881年由德国的Fleche首先报道，但直到第二次世界大战时才由Bywaters等人进行了详细描述。RM在地震、塌方等灾害事故中会成批出现，如何正确的识别和处置之对临床医师来说非常重要。美国每年大约有26 000例关于RM的病例报道[4]，近年来国内报道的病例亦逐渐增多，使RM的研究备受关注。本文拟对RM的病因、病理生理、临床表现、并发症、诊断及治疗等方面作一综述。

1 RM的病因及危险因素

确定并去除病因是RM的关键治疗措施。通过检索以前的综述、病例报道及回顾性分析研究发现，可导致RM的病因很多，其发生常是多种因素共同作用的结果，单因素致病者相对少见[6]。成年RM患者中常见病因包括运动过度、酗酒、吸毒、药物、挤压伤、癫痫发作等，而儿童常见病因为病毒性肌炎、创伤、结缔组织病、运动过度或用药不当等[5]。

1.1 药物/毒物 乙醇可直接损伤肌细胞膜，使细胞内钙蓄积而引起细胞损伤[7]，在饥饿、低血钾时更易造成能量合成障碍；醉酒后昏睡使肌肉长时间受压，导致肌肉缺血、水肿、筋模腔压力增高，肌肉坏死溶解[8]。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）、环孢素A、依曲康唑、秋水仙碱等药物对横纹肌有直接损害作用；中枢神经系统抑制剂、可卡因、抗精神病药物等对横纹肌有间接损害作用[1，2]。他汀类降脂药有预防心脑血管疾病的作用，在临床上的应用日益广泛，其发生RM的比率为0.02%～0.3%，而与大环内酯类抗生素等影响细胞色素P450酶系的药物合用时，发生RM的危险性明显增大[9]。

1.2 肌肉过度活动 是肌肉疲劳性应激后出现的特征性肌痛、肿胀、无力状态，伴或不伴有中暑[10]。以前未经训练的人突然高强度运动，或运动时存在散热障碍，都会增加RM的危险性[2,8]。镰状细胞贫血患者运动中发生RM危险性更大[2,5,11]。癫痫发作也是诱发RM的一个重要原因[5]。

1.3 体温过高 中暑、恶性高热、神经镇静剂恶性综合征（Neuroleptic malignant综合征）均可引起RM[1,2,12]。人类的温度极限为体温42°C时持续45 min至8 h，超过这个极限即可引起细胞损伤[5]。

1.4 感染 病原体可通过直接侵袭肌肉，引起组织缺氧，使糖氧化和酵解酶活性降低，激活溶酶体酶、释放内毒素等机制损伤肌肉。①病毒性感染包括乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇（肠道）病毒、埃可病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV病毒等；②细菌性感染包括链球菌、沙门氏菌、军团菌、葡萄球菌、李斯特菌属等[1,2,5,13,14]。

1.5 结缔组织病 如多发性肌炎、皮肌炎、干燥综合征等可引起RM[1,2,5]。

1.6 电解质或内分泌异常 严重的电解质紊乱如低钠血症、高钠血症、低钾血症、低磷酸盐血症可能影响细胞膜NAK-ATP泵的功能引起RM。内分泌异常如非酮症高渗性昏迷、甲状腺机能减退、糖尿病酮症酸中毒均有引起RM的报道[1-3,8]。

1.7 遗传性因素 自儿童期反复发生的RM，有家族史，常在饥饿或轻度劳累时诱发，应考虑遗传性疾病的可能[2]。糖原和脂质代谢异常导致糖酵解受阻，能量合成障碍引起肌纤维膜的完整性丢失。①脂类代谢障碍：包括肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏症、肉毒碱缺乏症、脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症；②碳水化合物代谢障碍：包括肌磷酸化酶缺乏症[糖原贮积病（V型）]、乳酸脱氢酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症等；③嘌呤代谢障碍：Duchenne型肌营养不良、嘌呤核苷酸脱氨酶缺乏症。

1.8 创伤性横纹肌溶解症（traumatic rhabdomyolysis） 创伤性RM多见于非常时期（战争、地震等），平时主要见于塌方、车祸、暴力殴打、严重烧伤等灾害性事故。常见病因有挤压伤、电击伤、大面积三度烧伤、长时间肌肉受压等[1,2,15]。

2 RM的发病机制及病理生理

各种病因通过引起肌肉直接损伤和能量代谢障碍而使肌细胞坏死。由于ATP耗竭，导致Na+-K+-ATP酶功能障碍，钠离子内流增加，细胞外液进入细胞内引起细胞肿胀；同时由于Na+/Ca2+交换减少和Ca-ATP酶功能障碍，细胞内钙超载，激活了磷酸化酶、蛋白酶，细胞膜被降解，细胞呼吸抑制，ATP生成减少[16,17]。酶的激活伴随大量的能量需求，加剧了肌细胞已经存在的能量危机，最终导致细胞死亡。肌细胞破坏后，大量的钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转移酶和尿酸释放入血。正常生理条件下，血浆中肌红蛋白的浓度非常低（0～3 g/L），如果100 g肌肉损伤，循环中的肌红蛋白即超出了血浆的蛋白结合能力，并沉积在肾小球滤过液内引起肾小管堵塞，从而导致肾损伤[1,2,5]。

3 临床表现

RM临床表现缺乏特异性，很大程度上取决于病因，可以无临床症状，也可以很严重，主要依赖于肌肉破坏的范围和程度[5]。意识清醒的患者可能主诉为肌肉疼痛、无力，检查时可发现肌肉肿胀并伴有触痛，也可出现全身症状如棕色尿、发热、全身不适、腹痛、恶心和呕吐等，偶尔会出现精神症状，但这些症状均是非特异性的，并不一定出现在每例患者[2]。有时患者可能无任何的症状和体征，而仅表现为血肌酸激酶（CK）的升高[2,5]。

4 并发症

RM早期由于肌肉坏死，大量液体（约12～15 L）积聚于损伤的肌肉组织中[2,18]，同时肌细胞内容物包括钾、含硫蛋白质、乳酸等释放入血，造成低血容量症、高钾血症和代谢性酸中毒。高钾血症有时可引起心律失常甚至心跳骤停。蛋白酶的释放引起肝脏炎症反应，约25%的患者可能合并肝功异常[2,5]。早期还可出现高磷血症和低钙血症[19]。

ARF和弥散性血管内凝血（diffuse intravascular coagulation，DIC）是RM的晚期并发症。高达15%～33%的RM患者可能发生ARF[1,2,18]，原因包括低血容量、肌红蛋白/尿酸管型堵塞肾小管及肌红蛋白对肾脏的直接毒性作用。有研究显示血肌酸激酶（creatine kinase，CK）和ARF之间可能有一定的前兆性联系，当CK>16 000 U/L时很可能会发生ARF[20]，另一项研究发现当血CK水平<17 000 U/L时不会发生急性肾衰[21]。DIC常发生在RM后的第3～5天，由凝血激酶及纤溶酶原释放引起[1,2]。

筋膜间隔综合征可发生在RM早期或晚期，特别是挤压伤后的RM，组织明显肿胀，使筋膜腔内压力增高，当腔内压力＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即可诊断间隔综合征[2]。 压力超过50 mmHg或在30～50 mmHg，而6 h内没有下降趋势者需行筋膜切开术减压[1,2,5]。

5 实验室检查

实验室检查是诊断RM的重要依据。

5.1 血清肌酸激酶（CK） 是诊断RM最重要也是最敏感的指标，血清CK水平在肌肉损伤后2～12 h开始升高，1～3 d达高峰，3～5 d后逐渐下降[1]。CK水平并不直接反映病情的严重程度。

5.2 血、尿肌红蛋白测定 肌红蛋白释放入血造成肌红蛋白血症。当血肌红蛋白>1.5 mg/dl时经肾脏排出，形成肌红蛋白尿。肌红蛋白尿是诊断RM的一个重要依据，但尿肌红蛋白阴性不能排除RM。肌红蛋白尿需与血红蛋白尿进行鉴别，前者尿离心沉淀没有红细胞，而尿潜血阳性。肌红蛋白尿往往出现在发病后几天，故不能以此作为观察疗效的指标[2]。

5.3 血生化监测 可以及时发现电解质及肾功能异常，肌肉破坏释放的大量肌酸在血液中转变为肌酐，故RM时肌酐的增加常大于尿素氮的增加，BUN/CRE比值降低，有助于与其他原因导致的肾衰鉴别[2]。

5.4 其他 血细胞分析、肝功、血气分析及pH检测均有助于发现潜在病情变化。心电图重点检查高血钾对心肌的损害，及时发现心律失常。MR扫描在检测肌肉水肿和炎症方面比较敏感，但费用昂贵；超声检查在RM的诊断中仍起重要作用，主要表现为回声减少和局部束状结构破坏[2,4]。

5.5 肌肉病理 RM主要病理表现为横纹肌部分纤维坏死、溶解，并伴有间质炎细胞浸润[21]。尽管肌肉活检可以确诊，但对于病因明确、症状典型的RM，可结合实验室检查作出诊断，不必强求肌肉病理检查，以免耽误治疗[22]。

6 诊 断

目前国际上尚未制定统一的RM诊断标准，许多临床医师常以下列几项指标做出诊断：①有引起横纹肌溶解的病因；②肌酸激酶显著增高CK≥正常峰值5倍（＞1000 U/L）；③血、尿肌红蛋白水平明显增高；④尿潜血试验阳性而镜下未见红细胞[1-3,5]。

7 治 疗

目前临床上缺乏RM治疗方案的随机对照研究，多数证据是基于回顾性分析、病例报道及动物实验。有些治疗措施尚存争议，公认的治疗原则包括尽快去除病因，及早给予大量补液，防治危重并发症。

7.1 尽早大量静脉补液是RM无可争议的治疗措施[1-20]血容量减少是RM引起肾功能衰竭的主要原因。有研究发现入院后6 h内患者保持多尿，能成功的预防急性肾功能衰竭。早期可给予生理盐水1.5 L/h，使尿排出量维持在200～300 ml/h，补液应至少持续到CK降至1000 U/L以下[2]。挤压伤患者中应在治疗前或治疗后立即开始补液，时间越晚，发生少尿型肾功能衰竭或无尿型肾功能衰竭的可能越大。监测患者的生命体征、出入量，有助于及时发现液体过剩。

7.2 渗透性利尿和碱化尿液 使尿pH＞6.5以减少肌红蛋白对肾小管的毒性，并增强肾小管对肌红蛋白管型的净化，必须要在大量补液并有尿的前提下进行。可给予20%甘露醇0.5 g/kg在15 min内滴完，后以 0.1 g/kg·h维持，不超过120 g/d。禁用利尿剂，因为可能会引起尿液酸化。碳酸氢钠可用于碱化尿液以阻止肌红蛋白分解产生肾毒性代谢产物，40 mg加入1000ml生理盐水或5%葡萄糖注射液中静脉滴注，滴速100 ml/h，但可能会加重低钙血症和钙盐在组织中的沉积[1,2]。目前应用甘露醇和碳酸氢钠仍存在争议，有研究指出两者并不比单独使用生理盐水有更好的疗效[4]。

7.3 积极处理并发症 RM合并严重的高钾血症、代谢性酸中毒、少尿型急性肾功能衰竭时，应进行血液透析治疗。除非有明显的症状，否则低钙血症不用纠正，以避免加重钙超载。DIC通常可在数天后自行恢复，但如果发生出血，应给予血小板、维生素K和新鲜冰冻血浆治疗。怀疑间隔综合征者应密切监测筋膜腔内压力，必要时行筋膜切开术减压[19]。

8 预 后

尽管经过及时诊断和有效治疗，多数RM患者预后良好，肾功能可在数周内完全恢复；但如不考虑病因影响，RM的病死率仍高达8%[23]。

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