变更直接接触药品包装材料或容器的要求及研究验证

北京市药品审评中心（100053）张苏 李铮 田晓娟 周宏 佟利家

《药品注册管理办法》（简称《办法》）中规定，除进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂和喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或容器，以及使用新型直接接触药品的包装材料或容器以外，其他变更直接接触药品的包装材料或容器属省级食品药品监督管理部门批准（简称省局审批）的补充申请事项。对于补充申请，《办法》第一百一十条规定，申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究。国家食品药品监督管理局2008年5月13日颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（简称《指导原则》），从技术角度阐述了此项变更的相关研究验证。根据上述各项规定，现将省局审批的变更直接接触药品的包装材料或容器的补充申请要求及其研究验证总结如下：

1 补充申请要求

1.1 基本要求 药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器、外包装及其附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器应能对产品质量及稳定性起到有益的作用（至少保护作用不减弱）；药物和包装材料/容器之间不得发生不良相互作用；须注意使用符合药用要求并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

1.2 省局审批的变更直接接触药品的包装材料或容器的补充申请事项 省局审批的变更直接接触药品的包装材料或容器的补充申请事项属于Ⅱ类变更。申请事项包括：①变更直接接触药品的包装材料或容器（不包括进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或容器；使用新型直接接触药品的包装材料或容器）；②变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状；③变更直接接触药品的包装系统中的附属物。

2 前提条件及研究验证工作

2.1 变更直接接触药品的包装材料或容器

2.1.1 前提条件 ①属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或液体制剂（如溶液、混悬液）。如为半固体或液体制剂，其中不得含有极性溶剂。②变更后包装材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。③变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或具有更好的避光功能。④产品的稳定性不得降低。⑤如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原有特性。⑥《指导原则》Ⅱ类变更中的口服制剂由瓶装改为铝塑泡罩包装，去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装也包括在内。

2.1.2 研究验证工作及要求 ①明确药包材变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。②对变更后的包材组成或材质描述清楚，提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，如水蒸气和氧气的透过情况。③采用新包装三批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。若变更为防潮避光的功能性包装等，应进行相应的影响因素试验并在稳定性考察中关注相应的指标；对于变更前后药包材的水蒸气透过量和氧气透过量数据，一般可通过药包材的质量标准获得，无需自行检测；稳定性考察项目是否全面，留样条件是否正确，留样终点应进行微生物限度检查；非无菌口服液体制剂（如口服溶液、混悬液）变更后包装材料为半透性容器的，根据药典要求加速试验应放置于低湿条件（40℃/RH20%）下，以考察包装阻止蒸气状态外逸的能力。④对连续生产的三批新包装样品进行检验。⑤对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。在说明书中包装项下应列明具体的包装材料，以体现包装材料的变化。如将PVC泡罩包装变更为PVC/PVDC泡罩包装，应写为铝塑（PVC/PVDC-AL）泡罩包装，而不应笼统表述为铝塑泡罩。

2.2 变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状

2.2.1 前提条件 ①包装材料一致；②产品稳定性不得降低；③如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原有特性；④变更后药品包装数量未发生变化。

2.2.2 研究验证工作及要求 ①说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。②采用新包装三批样品进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。应注意稳定性考察项目是否全面，留样条件是否正确。③对连续生产的三批新包装样品进行检验。④对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。

2.3 变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物

2.3.1 前提条件 ①原包装系统产品稳定性不存在问题；②干燥剂应和产品明显区分，以避免误用；③运输和贮藏期间，产品脆碎度及相关物理性质不受影响。

2.3.2 研究验证工作及要求 ①说明变更原因，并详细描述变更情况。②说明干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。③证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生了变化。