乳腺恶性腺肌上皮瘤1例临床病理分析及文献复习

高仁里 张 丹 叶慧英

乳腺腺肌上皮瘤(adenomyoepithelioma,AME)是少见的特殊类型乳腺肿瘤，其由增生的肌上皮和腺上皮两种成分混合组成。多数AME为良性，如果腺上皮和肌上皮分别或同时恶变，则为恶性AME。恶性AME十分少见，易误诊，目前国内外该病报道数尚不足50例，且多为个案报道，故对其认识仍不够深入。本研究通过观察1例恶性AME的组织学形态，同时行免疫组化检测，并复习文献，探讨恶性AME的诊断、鉴别诊断及预后情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者女性，51岁。自行发现右侧乳房无痛性肿物1个月。查体：扪及右侧乳房外上象限一无痛性肿块，约3 cm大小，活动尚可。表面皮肤无特殊改变，乳头无分泌物。腋下未扪及肿大结节。B超检查示右侧乳房外上象限探及直径为2.5 cm的实性肿块，边界不清。行肿块切除并术中送冷冻诊断。

1.2 方法

手术切除的组织标本经4%中性福尔马林液固定后充分取材，石蜡包埋，常规切片，HE染色。免疫组化采用EnVision两步法。一抗为ER,PR,CK18,CK5/6,P63,Calponin,SMA,CerbB-2,Ki-67,EGFR。抗体为购自上海长岛生物制剂公司即用型试剂盒。

2 结果

2.1 巨检

术中冷冻送检：乳腺结节状组织大小2.5 cm×2.0 cm×2.0 cm,切面为实性，灰白略带黏液样光泽，质地中等。乳腺改良根治术标本，乳头无凹陷，皮肤未见明显特殊，残余乳腺组织呈灰白色，质中，未见肿块。腋窝脂肪组织内检出淋巴结12枚，直径均<1 cm，切面略呈粉灰色。

2.2 镜检

肿瘤组织由大量透明细胞(肌上皮)和胞质丰富的略嗜碱性细胞(腺上皮)组成，整体呈腺肌上皮瘤形态。腺上皮细胞位于透明细胞团巢中央，呈腺管状排列，与周围透明细胞形成1种“双套管”状结构。腺管细胞层数不一，单层到多层均可见，细胞为高柱状或不规则多角形，长轴与腔面垂直，细胞之间界限较清，胞质丰富呈嗜碱性，细胞核卵圆形，核仁不明显，核分裂不常见。局灶腺上皮细胞呈轻中度异形增生。腺腔中心偶见嗜酸性小球或粉红色分泌物及泡沫细胞，但未见坏死；肌上皮细胞呈镶嵌状或栅栏状排列于腺管周边，胞质透明，界限不清楚，细胞核圆形或卵圆形，异形性不明显，部分核畸形，有小核仁，核分裂像大于10个/10 HPF。局部透明细胞呈实性巢团状排列，中央见红染软骨样基质。肿瘤主体周边可见瘤细胞浸润周围脂肪组织及神经。改良根治术标本中未见瘤组织残留，腋窝检出的12枚淋巴结均未发现癌转移。

2.3 免疫组化结果

腺上皮细胞与肌上皮细胞CK5/6均呈阳性表达，但腺上皮细胞中阳性表达更强；肌上皮细胞中SMA、P63及calponin呈强阳性表达，CK18与HCK均呈阴性，%R与PR也呈阴性；腺上皮细胞中CK18与HCK呈阳性表达，ER和PR也呈阳性表达，EGFR呈阴性。肿瘤组织Ki67指数约为85%。

3 讨论

乳腺导管小叶系统由两型细胞组成：具有分泌和吸收功能的内层腺上皮细胞和外层肌上皮细胞，它们都是来源于原始乳腺干细胞。其中肌上皮参与的病变包括肌上皮增生症、腺肌上皮腺瘤病、腺肌上皮瘤和恶性肌上皮瘤(肌上皮癌)。腺肌上皮瘤包括良性和具有恶性转变两类，良性腺肌上皮瘤的发病年龄平均为58岁，形态学上是由围绕腺腔增生的肌上皮组成，肌上皮增生显著，通常呈实性增生状态，肌上皮细胞形态多样。1991年Tavassoli把乳腺的腺肌上皮瘤分成梭形细胞型、小叶型及腺管型(腺病型)三类[1]，2003年WHO的乳腺肿瘤分类中，将其明确定义[2]。多数腺肌上皮瘤手术后易局部复发，临床生物学行为为良性，患者预后较好。然而，确有少数AME发生恶变成为恶性AME[1，3]。恶性腺肌上皮瘤是1种十分罕见的病变，目前世界范围内报道不足50例，且多为散发病例报道。国内最大的一组报道为5例[4]。WHO根据其恶性转变的起源成分，将恶性腺肌上皮瘤分为以下几种亚型：源自腺肌上皮瘤的肌上皮癌、源自腺肌上皮瘤的上皮癌、源自腺肌上皮瘤的肉瘤和癌肉瘤。大部分病例的恶性转变发生于1种细胞成分，其中上皮成分的恶变率要高于肌上皮成分的恶变率，两者同时恶变的情况罕见[5]。

3.1 组织学特点

恶性AME通常都有AME的背景[2]，由增生的腺上皮和肌上皮组成，以肌上皮增生为主。过度增生的肌上皮细胞及腺上皮细胞被间质纤维分割呈结节状，肌上皮细胞围绕腺上皮细胞形成一种套状或乳头状结构。肌上皮细胞通常为梭形，有时呈透明细胞样(本例就以透明细胞主)，并可见皮脂腺、软骨及鳞状上皮化生[6]，同时可伴钙化、骨化及黏液上皮分化。典型病变呈侵袭性生长，核异型明显，核分裂象多见。如果只有腺上皮恶变，则一般为浸润性导管癌。

3.2 免疫表型

恶性AME具有腺上皮与肌上皮双相表达表型。目前研究认为，正常乳腺中存在具多向分化潜能的原始干细胞[7]，这可以很好的解释AME的双相结构及双相免疫表型。腺上皮细胞表达CK8、CK18、AE1/AE3、EMA等上皮标记，肌上皮细胞表达SMA、CD10、Calponin、P63、S-100等标记。这与本例免疫标记结果较为一致。本例具有较高的增殖指数，同时P53阳性表达。有研究证实，恶性AME中P53基因有突变(T突变为G)[8]。值得注意的是，恶性AME中的肌上皮均不表达ER、PR及CerbB2，具有乳腺基底细胞样癌的表型特点。

3.3 诊断及鉴别诊断

诊断中免疫标记的作用非常显著，免疫标记可以确认两种细胞成分的存在。恶性AME在组织形态上可分为两种类型，1种具有明显的恶性特征，呈浸润性生长，易于诊断，本例即属于此类。另一种则在整体上更偏向于良性，与良性AME的鉴别十分困难，两者间尚无明确鉴别诊断标准，需仔细观察细胞形态及寻找核分裂。文献中报道的恶性特征包括：核分裂明显增多，常大于16个/10HPF；细胞异型性显著；出现坏死及卫星结节等[9]。通常良性AME细胞形态均匀温和，核分裂数少于2个/10 HPF，并且无浸润性生长边界。有时在整体良性的背景上出现局灶恶性特征，分裂像增多，甚至大于10/HPF，这种病例的诊断还有争议[3]。鉴别诊断：①肌上皮癌，完全由肌上皮构成，无腺腔结构存在；②浸润性导管癌，高级别导管癌腺腔结构不明显，瘤细胞呈巢团状排列，易与梭形肌上皮细胞为主恶性AME混淆，免疫标记可资鉴别；③化生性癌，恶性AME可出现软骨或骨等异源性成分，易误诊为化生性癌。通过多取材多制片，恶性AME通常会出现AME的背景特点；④透明细胞肿瘤，由于AME中增生的肌上皮多为透明肌上皮细胞(如本例)，故需与分泌性癌、富于脂质癌和富于糖原的癌鉴别。

3.4 预后

乳腺恶性AME具有侵袭性强、易复发和转移的特点，且血道转移多于淋巴道转移[5，10]，发生转移的患者预后差[11]。国内一组5例报道中有1例发生远处转移于术后38个月死亡[4]。转移与肿瘤大小相关，通常发生于肿块直径大于2 cm的病例。文献报道肿瘤多转移至肺，也可转移到肝、脑、骨及甲状腺等器官。

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