体部立体定向放射治疗112例非小细胞肺癌近期疗效观察

潘雪峰 郑国宝 邢红雨

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占75%～80%，因其临床治疗效果较差，死亡率在恶性肿瘤中亦占首位。放射治疗是NSCLC患者的重要治疗手段[1]，然而常规放疗的5年生存率约5%，局部未控或局部复发率高达80%。研究表明提高放疗剂量是提高疗效的根本，但常规放疗无法完成高剂量的放疗。体部立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)技术的发展逐步打破了这一尴尬局面，给NSCLC治疗带来新的希望。国产LUNATM -260型全身伽玛刀(月亮神)是1种新的SBRT设备，我们总结LUNATM-260型伽玛刀治疗NSCLC患者的临床资料以评价其近期治疗效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年10月至2011年4月，112例非小细胞肺癌患者接受月亮神伽玛刀治疗，其中男性77例，女性35例；年龄42～85岁，中位年龄57岁，卡氏评分(KPS)≥60。病理类型:鳞癌62例，腺癌41例，腺鳞癌2例，肉瘤样癌1例，另有6例患者因拒绝穿刺、纤维支气管镜等检查而未取得病理诊断，但有PET/CT辅助检查提示为恶性病变。周围型73例，中央型39例。病灶< 3 cm 33 例，3～6 cm 52 例，> 6 cm 27例。

1.2 治疗方法

用真空袋将患者按治疗要求进行体位固定，在平静呼吸状态下采用Bright Speed 4排螺旋CT平扫或增强扫描，范围包括整个胸部，CT层厚5 mm，图像通过网络传送至治疗计划系统中。模拟机透视下记录病灶呼吸活动度，对于X线透视下不能观察到的小病灶活动度，依据透视下胸廓运动及横膈膜运动确定。靶区勾画：对比肺窗及纵隔窗进行靶区( GTV) 勾画，计划靶体积( PTV)在大体肿瘤体积(GTV)周围外扩6～10 mm，考虑到呼吸影响，在头脚方向PTV 通常外扩10～15 mm，具体每一位患者外扩的范围根据呼吸活动度、病灶大小、病灶位置以及患者年龄、肺部基础疾病等情况而定。治疗计划根据病灶大小采用单靶点或多靶点照射，50%剂量线覆盖PTV，60%～70%剂量线包裹95%以上GTV，照射剂量以50%剂量线作为处方剂量，放疗处方剂量：小于3 cm 病灶，6～12 Gy/次，共4～8次；3～6 cm病灶，5～8 Gy/次，共6～12 次；大于6 cm病灶，3～5 Gy/次，共10～15次。每周3～5 次，总剂量40～60 Gy；与放射敏感器官较近时应据情况降低分次剂量或总剂量。纵隔转移淋巴结可设为第二靶区，转移淋巴结的治疗剂量与原发病灶相同，全部病例没有作区域淋巴结的预防照射。治疗期间密切观察患者的治疗反应，包括肺、食管、心脏和射野区内皮肤等早期放射反应，每周复查血常规1次。治疗结束后1个月复查胸部CT，之后1年内每2～3个月复查1次，复查项目包括胸部CT、腹部B超，必要时查骨核素扫描、颅脑磁MRI。1年后每3～6个月复查1次。

1.3 疗效及不良反应评价

1.3.1 近期疗效 在放射治疗后3～6个月通过CT影像学检查，按WHO肿瘤疗效标准评价近期疗效：完全缓解(complete response，CR)为肿瘤完全消失，部分缓解( partial response，PR )为肿瘤体积缩小≥50%，无变化(no change，NC)为肿瘤体积缩小<50%或增大<25%，疾病进展( progressive disease，PD)为肿瘤体积增大≥25%或出现新的病灶。有效率为CR + PR，局控率为CR + PR + NC。

1.3.2 毒副作用评定 按照美国放射治疗肿瘤学小组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)的标准[2]，放射治疗反应按放射治疗开始之日算起，90天内出现的放射反应为早期放射反应，90天后出现的放射反应为后期放射反应。早期和后期放射反应观察器官包括肺、食管、骨髓、脊髓、心脏、皮肤及全身反应。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0软件包，采用Kaplan-Meier法计算局控率和生存率，Log-rank检验其差异；近期疗效、急性放射反应发生率采用直接计算法，影响疗效的相关因素比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

112 例患者治疗结束后3个月复查胸部 CT 结果，CR 33例，PR 68例，NC 8例，PD 3例，近期总有效率为90.2 %。其中鳞癌有效率96.8%(60/62)，腺癌有效率87.8%(36/41)，差异无统计学意义(P>0.05)；肿瘤小于6.0 cm的有效率为97.7%(83/85)，肿瘤大于6.0 cm的有效率为66.7%(18/27)，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 随访情况

随访时间是从治疗结束到最后随访时患者生存或死亡时间。随访时间最长超过16 个月，最短超过3 个月，中位随访时间11个月，随访率为100 %。112 例患者中随访时间满6个月和1 年者分别有81例和39例，6个月和1年的局控率分别为98.8%(80/81)、92.3%(36/39)，生存率分别为100%(81/81)、94.9%(37/39)，其中2例均死于大咯血。

2.3 放射反应

治疗期间一般全身性反应主要表现为乏力、纳差、恶心、呕吐，反应轻微，出现Ⅰ度放射性皮炎5例，治疗后1个月1例患者出现Ⅱ度放射性皮炎，无1例因反应终止治疗，无需特殊处理；骨髓抑制13例(Ⅰ度11例，Ⅱ度2例)，发生率为11.6 %，主要是白细胞和血小板轻度减少，服用促进血液再生药物如地榆升白片、利血生等药物后不影响治疗继续进行。放射性食管炎为Ⅰ级15例，无Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级放射性食管炎发生，发生率分别为13.4%，主要发生在中央型肺癌，周围型肺癌中没有放射性食管反应。晚期放射反应主要为照射区域局限性放射性肺炎，总的放射性肺炎发生率9.8%(11/112)，其中Ⅰ+Ⅱ级6.3%(7/112)，Ⅲ级3.6%(4/112)。食管、心脏、脊髓未观察到受放射性损伤。

3 讨论

肺癌严重危害人类健康和生命，其患病率及病死率高居首位，其中绝大多数为NSCLC。放疗在NSCLC治疗中的地位已得到公认，但经常规放疗后患者的中位生存期为9～10个月，5年生存率约5%，失败的主要原因是局部复发。如何提高NSCLC效果是放射治疗多年追求的目标，NSCLC的放疗剂量-效应关系早已受到广泛的关注，目前多数研究证明局控率的提高依赖于放疗剂量的提高。Martel等认为NSCLC常规放疗要获得50%的30个月无肿瘤局部进展生存率的剂量为84.5 Gy，60%为90 Gy，70%为100 Gy，84%可能需要110 Gy，因此60～70 Gy的常规放疗75%～85%的肿瘤不能控制。而通过延长总治疗时间来提高总剂量不利于局部控制率和生存率的提高，由于肿瘤的加速再增殖，肺癌的放疗超过30天以后每延长1天，剂量损失0.6～1 Gy，生存率将损失1.6%。因此采用常规放疗通过延长总时间来提高总剂量的方式是不可行的；况且通过常规放疗来提高剂量，周围正常组织所受的放射损伤也无法接受。同样，Fletcher理论认为NSCLC对放射治疗中度敏感，潜在倍增时间5～7天，消灭亚临床病灶需要50 Gy，消灭微小病灶需60 Gy，消灭3 cm大小肿瘤需75 Gy，消灭更大肿瘤需80～100 Gy，由于肺和邻近组织耐受剂量的限制，常规放疗要达到这一剂量是不可能的，因此提高NSCLC放疗的局控率必须改进放疗技术。

SBRT是近年来发展起来的新型放疗技术[3]，它利用多束射线、多源、多野在三维空间聚焦、集束原理将高能射线聚集在体内治疗靶区，与常规放疗相比具有三高一低(高精度、高剂量、高治疗增益比和靶周正常组织剂量低)的特点，其最大的优势在于分割次数的减少和单次治疗剂量的增加。在北美和亚洲开展的临床研究均显示，SBRT技术对不能耐受或者不愿意接受手术的NSCLC患者是1种安全有效的治疗手段。对于早期NSCLC，SBRT治疗取得了与手术相似的疗效，有望代替手术成为早期NSCLC 患者的治疗手段[4,5]。夏廷毅等[6]应用体部伽马刀治疗43例不能手术Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者，结果显示：1、2和3年局控率均为95%，Ⅰ期患者1、2和3年总生存率分别为100%、91%和91%；Ⅱ期患者1、2和3年总生存率分别为73%、64%和64%。Onishi等[7]也报道了SBRT相近的治疗效果，因此在北美的很多放疗中心SBRT治疗早期NSCLC已经列入临床治疗常规。

目前在临床上应用的SBRT设备有Cyberknife、Tomotherapy、IMRT、X-刀及伽玛刀、质子刀等，月亮神伽玛刀是1种国产的新型立体定向放射治疗设备，全称LUNATM-260伽玛射线立体定向回转聚焦放疗机，它采用开放式C形臂结构，其中治疗头中42颗钴60放射源呈扇形排列，并可围绕机械等中心作180o的圆弧运动，实现动静态聚焦，使得焦点处形成高剂量射线区，围绕焦点形成1个从焦点中心向周边逐步递减的剂量区域，呈同心圆分布，靶区外的剂量迅速跌落，当病灶处于这一高剂量场时产生放射性坏死，而病灶以外的周围正常组织只受到小剂量射线的照射。赵永生等[8]报道体部伽玛刀治疗41例Ⅰ～Ⅱ期NSCLC，1、2年的局控率和生存率分别为90.2%、82.9%和82.9%、73.2%，较文献报道的常规放疗30%～60%的局控率明显提高。放射生物学研究表明缩短放疗的总疗程，增加单次及总治疗剂量能够抑制肿瘤细胞的再增殖，SBRT采用高剂量低分次模式治疗NSCLC，可在短期内完成治疗，不存在肿瘤细胞的加速再增殖，而有利于局部控制率的提高。本研究采用月亮神伽玛刀治疗NSCLC患者112例，总疗程缩短1～3周，有效率90.2%，6个月和1年的局控率分别为98.8%、92.3%，生存率分别为100%、94.9%，同上述报道的结果相近。

本研究治疗过程中主要的早期放射反应为一般全身性反应、骨髓抑制及放射性食管炎，无需特殊处理，不影响治疗。晚期放射反应主要为照射区域局限性Ⅰ～Ⅱ级放射性肺炎，发生率为6.3%，Ⅲ级放射性肺炎发生率3.6%，高于夏廷毅报道的2.3% 的Ⅲ级放射性肺炎发生率[6]，考虑与多数肿瘤分期较晚及肿瘤较大有关。聂青等[9]研究了367例局部晚期NSCLC患者伽玛刀治疗后放射性肺炎的发生，认为由于体部伽玛刀因其治疗原理不同，V20和V30参数不能很好地预测放射性肺损伤的发生，而当PTV>100 cm3时，放射性肺炎发生率明显增高至11%，研究表明PTV的大小是导致放射性肺炎发生的主要原因之一。Timmerman等[10]总结分析70例接受SBRT技术治疗的NSCLC患者的不良反应发生情况，结果显示：中央型肺癌患者发生严重不良反应的比例是周围型肺癌患者的11倍；同时GTV体积大于10 ml患者的不良反应的发生率是GTV体积小于10 ml患者的8倍。所以对于需要治疗的中央型肺癌应对分次剂量作出限制。近期疗效影响因素分析结果提示，健康情况较差、腺癌和肿瘤体积较大者治疗效果较差。健康情况较差者可能与认为降低照射总剂量导致肿瘤靶区照射剂量不足、肿瘤坏死不充分有关；而腺癌对放射较鳞癌相对不敏感，致腺癌和鳞癌近期疗效有差别；肿瘤体积较大者治疗剂量偏小，残留癌细胞加速增殖可能是治疗效果较差的主要原因。2004年日本学者Onishi等[11]分析了SBRT治疗245 例患者，结果表明BED 大于或小于100 Gy 患者局部复发率及3年总生存率分别为8.1%、26.4%和88.4%、69.4%，差异具有统计学意义，研究提示BED是否大于100 Gy是治疗成败的关键。

SBRT相比常规放疗有了较大的进步，缩短了疗程，提高了靶区剂量，提高了局控率和生存率，为NSCLC 患者提供了新的、有效的治疗手段。但由于放射生物学研究相对滞后于放疗技术和临床应用研究，到目前为止符合NSCLC生物学行为的最佳剂量分割、总剂量以及大分割下周围正常组织的耐受剂量等各项参数之间的关系并无生物学依据和统一的临床结论，因此期待相关放射生物学研究的开展为最终确定治疗的剂量分割提供理论依据[12]。

[1]Kong F M，Zhao L，Hayman J A.The role of radiation therapy in thoracic tumors〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2006，20(2):363.

[2]Bradley J.A review of radiation dose escalation trials for non-small cell lung cancer within the Radiation Therapy Oncology Group〔J〕.Semin Oncol，2005，32 (2 Supp l 3):S111.

[3]Timmerman RD，Kavanagh BD，Cho LC，et al.Stereotactic body radiation therapy in multiple organ sites 〔J〕.J Clin Oncol，2007，25(8):947.

[4]Nguyen NP，Garland L，Welsh J，et al.Can stereotactic fractionated radiation therapy become the standard of care for early stage non-small cell lung carcinoma 〔J〕.Cancer Treat Rev，2008，34(8):719.

[5]王艳阳，傅小龙.早期非小细胞肺癌立体定向放疗研究进展〔J〕.中国癌症杂志，2008，18(6)：466.

[6]夏廷毅，李宏奇，王颖杰，等.全身γ刀治疗不能手术Ⅰ和Ⅱ期非小细胞肺癌的临床结果〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2007，16 ( 2):91.

[7]Onishi H，Shirato H，Nagata Y，et al.Hypofractionated stereotactic radiotherapy (HypoFXSRT) for stageⅠnon-small cell lung cancer:updated results of 257 patients in a Japanese multi-institutional study 〔J〕.J Thorac Oncol，2007，2(7 Suppl 3):S94.

[8]赵永生,朱群安,梁宗斌.体部伽玛刀治疗41例早期非小细胞肺癌疗效分析〔J〕.中华全科医学，2009，7(9)：933.

[9]聂 青，康静波，张丽萍，等.体部伽玛刀治疗局部晚期非小细胞肺癌所致放射性肺炎的临床观察〔J〕.中华放射医学与防护杂志，2010，30(1)：58.

[10]Timmerman R，MeGarry R，Yiannoutsos C，et al.Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(30)I：4833.

[11]Onishi H，Araki T，Shirato H，et al.Stereotactic hypofractionated high-dose irradiation for stageⅠnon-small cell lung carcinoma:clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study〔J〕.Cancer，2004，101(7):1623.

[12]Timmerman RD，Story M.Stereotactic body radiation therapy： a treatment in need of basic biological research〔J〕.Cancer J，2006，12(1):19.