应激反应与相关神经精神疾病的性别差异

阮玲娟 包爱民

应激反应与相关神经精神疾病的性别差异

阮玲娟 包爱民*

应激反应 性别差异 性激素

机体在面对各种内、外坏境变化时能够做出相应的调整，维持机体的内稳态，这种反应被称为应激反应［1］。下丘脑－垂体－ 肾上腺皮质 (Hypothalamic－pituitary－adrenal，HPA)轴以及海马、杏仁核、前额叶皮层等边缘系统结构都参与了应激反应的调节［2］。HPA轴是应激反应的关键调节系统。当应激源到达下丘脑的室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)时，促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)神经元合成并释放CRH到达腺垂体，刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)，ACTH随血液循环而作用于肾上腺，促使肾上腺皮质生产糖皮质激素。糖皮质激素能通过负反馈作用，调节下丘脑、海马和其他边缘系统结构，影响觉醒、认知、情感等功能。当HPA轴过度激活或激活时间过长时则会导致应激功能紊乱，造成机体损伤、疾病甚至死亡。应激功能紊乱已被证明是一些神经精神性疾病例如抑郁症，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)、焦虑症等的重要发病因素。值得注意的是，应激反应存在着明显的性别差异，并可能是相关神经精神性疾病性别差异的基础［3］。本文将对这方面的研究进展进行综述。

1 应激反应中的性别差异

1.1 HPA轴活性的性别差异 在某些急性应激，如二氧化碳或冷加压应激反应实验中，女性唾液皮质醇水平升高的幅度大于男性［4－5］，提示在应激反应中女性HPA轴的敏感性高于男性。但是Young等［6］的研究则发现，给予特里尔社会应激测试(Trier Social Stress Test，TSST)应激实验后，男性和女性血浆中ACTH水平在均有升高，而男性升高得更为显著。为了排除女性月经周期性激素水平的波动对应激反应中皮质醇分泌的可能影响，Childs等［7］在月经周期的不同阶段更为细致地研究了TSST应激反应中的性别差异，发现男性血浆和唾液皮质醇水平升高的程度大于女性月经周期不同阶段的水平。这些结果提示，应激对于HPA轴活性的影响存在性别差异并和应激种类相关。总体而言，生理性应激(如二氧化碳刺激等)通常导致女性HPA轴的敏感性显著升高，而心理性应激(如TSST实验等)对于男性HPA轴活性的影响更为明显［8］。

1.2 行为学反应的性别差异 在长期进化的影响下，不同性别的个体采用不同的策略应对应激情境:男性更易进行直接身体性攻击，谋杀、性侵犯等犯罪率远高于女性;而女性倾向于间接攻击方式，如散播被攻击对象的谣言、辱骂对象等来应对不利的应激或对手［3］。此外，应激反应中的性别差异还广泛体现于认知、情感调节等行为学表现中。

男性在急性冷加压应激后记忆能力增强，而女性在相同应激条件下的记忆功能却没有受到显著影响［9］。动物研究中同样发现，雄性大鼠接受急性尾部电击后在延迟性和追踪性眨眼条件反射学习任务的习得率增加，雌性大鼠与非应激对照组相比，任务习得率反而降低［10］。值得注意的是，眨眼条件反射任务是个体回避伤害性刺激的被动学习过程，当采用无潜在伤害性的任务，如在探究新异环境的Y型迷宫测试中，束缚应激使得雌性大鼠空间记忆能力增强而雄鼠则明显减弱［11］。

慢性应激对于认知功能的影响在人体生理研究中难以开展，因此常用大鼠作为研究对象。这些研究得到了较为一致的结果，例如雄鼠在慢性束缚应激后记忆功能总体表现降低，雌鼠却未受显著影响，甚至记忆力提高［8］。

尽管未接受应激刺激的成年雄鼠的焦虑程度高于雌鼠［12］，但是在慢性束缚应激后雄鼠的焦虑反应显著缓解，而雌鼠的焦虑样反应增加［12］。值得注意的是，这种应激反应中的性别差异具有年龄依赖性。正常老年雌鼠在旷场试验中的焦虑样反应随着年龄的增长而增加，慢性束缚应激可以部分缓解焦虑样行为;而雄鼠伴随年龄增长其焦虑样反应与同年龄雌鼠相比逐渐降低，慢性束缚应激促进老年雄鼠的焦虑样反应［13］。由于雌激素具有改善焦虑症状的作用，生理状态下大鼠的上述年龄相关的行为学性别特异可能与雌激素水平变化相关，然而应激反应对于不同年龄大鼠焦虑反应的影响机制尚待进一步研究。

在情感应激方面，与男性相比，女性对于生活应激事件的主观体验更为不适，情绪反应更加明显。Kelly等［14］给予健康受试者TSST应激后进行视觉类比量表(Visual Analogue Rating Scales)和心境状态问卷(Profile of Mood States)测试，结果显示女性表现得更为胆怯、易怒以及思维混乱。在相同应激条件下女性表现出更明显的负性主观体验，并可能是女性的情感性疾病易感性增高的重要基础。

1.3 脑组织形态学和神经递质反应的性别差异 海马、皮层、杏仁核等边缘系统是中枢神经系统内对认知、空间定位、物体再认起重要作用的区域，而突触可塑性是学习记忆的神经生物学基础。应激可以导致神经元突触可塑性的改变，表现在神经元树突棘密度、长度和形态等变化，这些变化和应激反应时间、行为学表现密切相关。雄鼠在急性应激反应中海马CA1区神经元的树突棘密度增加［15］，可能是其学习能力增强的机制之一;而雄性大鼠在慢性持续性应激时海马CA3区椎体细胞顶端树突出现萎缩［16］、皮层顶端树突数目和长度减少［17］则和其认知能力的减退密切相关。另一方面，雌鼠的海马CA1区神经元初级树突棘密度在急性应激后减小［15］，而在慢性应激中，海马CA3区椎体细胞顶端树突无显著形态改变［16］，皮层顶端树突数目和长度甚至略有增加［17］。以上证据显示应激可以诱导海马和皮层特定区域神经元突触可塑性的性别特异性改变，进而使不同性别个体产生认知相关的不同改变。

在脑内，对于认知和情感调节起重要作用的单胺类神经递质，其绝对水平和活性在应激反应中不仅呈现性别差异性而且呈现脑区特异性改变。研究报道，雄鼠的内侧前额叶皮层和杏仁核在慢性应激后出现多巴胺能神经元活性显著降低，而雌鼠缺乏这些改变［18］。但是在富含糖皮质激素受体的海马CA3区，雌鼠去甲肾上腺素能和5－羟色胺能神经元活性增加，而雄鼠则出现抑制性神经递质GABA含量增加［18］。人体研究数据也支持这一观点。Buchanan等［19］的研究发现，在具有内侧前额叶皮层不同程度损伤的个体接受TSST应激后，仅仅在男性中表现出皮层损伤体积和血浆皮质醇水平的负相关。不同性别个体以不同的主要功能脑区参与应激反应，其所采用的策略和应激反应的结果必将呈现性别差异，这可能是长期进化过程所造成的结果［3］。应该在研究中注意加以甄别。

综上所述，在应激反应过程中，HPA轴活性、脑组织形态学和相关神经递质水平、行为学等方面都发生着性别特异性的改变，这种性别差异与应激反应的种类和强度有关。

2 应激反应相关性神经精神疾病中的性别差异

2.1 抑郁症的性别差异 育龄期女性重型抑郁症的发生率是男性的2倍，与女性外周性激素水平的波动密切相关。应激经历对于抑郁症的发病起重要作用，HPA轴的过度激活被认为可能是抑郁症症候群的神经生物学“最后共同通路”(the Final Common Pathway)［2－3］。

个体早期的负性生活事件(例如儿童期虐待或忽视)可以造成HPA轴活性持续性升高，对于应激源的敏感性增加，并导致成年后对抑郁症的易感性增加［20］。Bradley等［21］报道，结合1型CRH受体(CRHR1)基因多态性和早期生活压力结合有助于预测成年期抑郁症发病。在经历过儿童期创伤的个体中，男性若携带CRHR1基因rs110402多态性位点为A－A单倍型则抑郁症发病率降低，而女性携带同样的基因型并不出现类似保护样作用［20］。此外，携带该A等位基因(A－A或A－G单倍型)并有过儿童期虐待经历的男性在地塞米松/CRH试验中表现皮质醇受抑［20］，而女性缺乏这种反应。这些结果提示，rs110402基因多态性可能通过CRH依赖性神经内分泌反应而降低经历过儿童期创伤的男性个体的抑郁症发病倾向。此外，CRH受体基因多态性和CRH表达的性别差异改变了个体对早期应激的敏感性，这可能是女性抑郁症高发的一个重要原因:Desbonnet等［22］通过母爱剥夺大鼠抑郁症模型来模拟个体早期不利生活事件，并在成年期给予急性应激以观察下丘脑PVN内CRH水平。结果发现，雌性大鼠CRH免疫阳性细胞表达增加，雄性大鼠则无明显变化。

家庭、社交等问题诱导的慢性坏境应激因素也是抑郁症发病危险因子。在这些应激情境下，男女性均能产生抑郁样反应。但是，对于不同应激源男女的应激敏感性不同［23］。例如，离婚或工作相关问题更容易在男性引发抑郁情绪，而女性则对邻近的社交网络(Proximal Social Network)应激事件，例如与人发生矛盾、严重疾病、亲人或朋友死亡等更为敏感［23］。这种应激事件相关敏感性的性别差异对于抑郁症性别特异性的预防和个体化治疗具有重要提示作用。

2.2 阿尔茨海默病的性别差异

AD是一种常见的以老年期进行性痴呆为主要特征的神经退行性疾病。女性更年期后雌激素水平急剧下降可能是女性AD发病率高于男性的重要原因，雌激素替代治疗也曾被广泛应用于预防和治疗女性AD。但是，近年来，也有一些研究对于将雌激素作为AD发病的性别差异基础提出异议［2］。

研究认为，AD与长期的生活应激事件密切相关，早年不利应激不适的个体更容易在老年期罹患AD，病程进展也更为迅速。神经元外β－淀粉样蛋白(β－amyloid Protein，Aβ)聚集形成老年斑以及tau蛋白的异常磷酸化是AD最典型的病理特征。AD动物模型研究发现，在AD病理改变出现前给予慢性束缚应激可以导致雌性5xFAD转基因小鼠海马内毒性Aβ42含量增加，老年斑覆盖区域增大并引发AD相关症状，这种刺激对雄性模型小鼠则无显著影响［24］。因此，研究者推测女性海马对于应激反应的敏感性可能是女性AD高发的重要危险因素。此外，应激还可诱导tau蛋白过度磷酸化［25］，胆碱能神经元生产地－Meynert基底核，高度磷酸化tau蛋白的含量在AD女性明显高于AD男性［26］。因此，在AD发病过程中，不同脑区对于应激易感性的性别差异是AD脑区病理改变性别特异性的重要基础。

3 小结

生物体在应激反应中存在着性别差异，在相关研究中应注意区别动物种类、年龄、应激反应类型、持续时间、行为学检测参数等对于结果的影响，在阐释研究结果时也需限定范围。尽管具体应激反应中的性别差异及其机制还有待进一步阐明，但这些性别差异的存在是应激相关神经精神疾病中性别差异的生物学基础。深入了解大脑在应激反应中的性别差异及其调节机制，有助于我们在相关神经精神疾病的研究中寻找性别特异性防治策略和药物靶点。

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* 浙江大学医学院神经生物学系(杭州310058)

E－mail:baoaimin@zju.edu.cn)

R363 (

2010－11－09)

A (责任编辑:曹莉萍)

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