不同抗癫痫药物对新诊断癫痫患者一年保留率的回顾性研究

杨丰 崔小丽 刘养凤 王莹 高飞 景芸芸 康小刚 江文

不同抗癫痫药物对新诊断癫痫患者一年保留率的回顾性研究

杨丰*崔小丽*刘养凤*王莹*高飞*景芸芸*康小刚*江文*

目的 比较几种一线抗癫痫药物单一治疗对新诊断癫痫患者的保留率。方法 我们利用门诊随访的方式，对284名新诊断癫痫患者首次使用单一抗癫痫药物治疗进行回顾性研究，采用多样本率的卡方分割法，对单一抗癫痫药的一年保留率进行分析。结果 最常见的一线抗癫痫药为丙戊酸钠(70例，24.6%)，拉莫三嗪(59例，20.7%)，卡马西平(56例，19.7%)，奥卡西平(48例，16.9%)，托吡酯(35例，12.3%)。一年保留率依次为拉莫三嗪(93.2%)，奥卡西平(72.9%)，托吡酯(65.7%)，卡马西平(62.5%)，丙戊酸钠(65.7%)。拉莫三嗪的一年保留率，与奥卡西平相比较，无统计学差异(P=0.08)，与卡马西平(P=0.00089)、丙戊酸钠(P=0.00027)和托吡酯(P=0.018)相比，具有统计学差异。其他药物之间无明显统计学差异(P=0.315)。结论 拉莫三嗪治疗新诊断癫痫患者的一年保留率最高。深入研究新诊断癫痫患者的首次抗癫痫药物保留率，将对我国癫痫患者的临床治疗提供更详细、准确的指导。

新诊断癫痫 保留率 抗癫痫药物

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，其患病率几近1%［1］，癫痫病最突出的临床特点为:反复发作性，每次发作的不可预知性，以及药物治疗的长期性。由于抗癫痫药物需要长期服用，故保留率(retention rate)综合反映了患者对某种治疗的认可程度。目前我国关于新诊断癫痫患者首次抗癫痫用药保留率的临床研究较少，本研究旨在对新诊断癫痫患者的首次用药进行详细的回顾性研究，观察首次抗癫痫药物的一年保留率，对新诊断癫痫患者的首次抗癫痫药物治疗提供临床指导。

1 对象与方法

1.1 检测对象 选择本院2007年6月至2008年12月神经内科门诊就诊及随访的新诊断癫痫患者284名，发作类型依据国际抗癫痫联盟1989年癫痫和癫痫综合征的定义［2］诊断为全面强直阵挛性发作、部分性发作或部分继发全面性发作者，发作频率＞2次/年。纳入标准:①首次确诊的癫痫患者，未服用抗癫痫药物治疗或正进行首次单药治疗;②发作频率1年大于2次;③患者同意长期随访。排除标准:①非癫痫性发作，如假性发作;②头颅CT或MRI提示有进行性脑部器质性疾病如炎症、肿瘤、变性疾病者;③有严重心、肺、肝、肾、血液系统疾病者。

1.2 研究方法 患者确诊后，依据患者的发作类型，以及2006年国际抗癫痫联盟的治疗建议［3］，首次抗癫痫药物选择如下:①成人部分性发作:卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、丙戊酸钠、苯巴比妥;②儿童部分性发作:奥卡西平、卡马西平、苯妥英钠、托吡酯、丙戊酸钠;③老年部分性发作:拉莫三嗪、加巴喷丁;④成人全面性强直阵挛发作:奥卡西平、卡马西平、苯妥英钠、托吡酯、苯巴比妥、拉莫三嗪、丙戊酸钠;⑤儿童全面性强直阵挛发作:卡马西平、苯妥英钠、托吡酯、苯巴比妥、丙戊酸钠;⑥儿童失神发作:拉莫三嗪、丙戊酸钠;⑦伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫:卡马西平、苯妥英钠。

正在进行首次单药治疗的患者继续服药治疗。治疗随访期间，根据患者的发作控制程度、发作类型、药物副作用等因素调整抗癫痫药物的用量及类型。所有患者在我院神经内科进行1年以上随访，患者的一般资料、用药类型、剂量、疗效、治疗方案及病情变化等相关数据均录入癫痫患者随访数据库。以癫痫症状完全无发作持续6个月以上为病情控制。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件，多样本率的比较采用χ2分割法，检测水准α=0.05。

2 结果

西京医院神经内科在2007年6月至2008年12月共收治并随访癫痫患者1180例，按照本研究入选标准，纳入新诊断癫痫患者284例，所有患者随访期均达到1年以上。其中，男 174例(61.2%)，女110例(38.8%)，年龄0.5～65岁(17.2±11.8)。部分发作(包括部分继发全面性发作)151例(66.2%)，全面发作96例 (33.8%)。

本研究中最常见的一线抗癫痫药为丙戊酸钠(70例，24.6%)，拉莫三嗪(59例，20.7%)，卡马西平(56例，19.7%)，奥卡西平(48 例，16.9%)，托吡酯(35例，12.3%)，其他一线抗癫痫药物包括，苯巴比妥12例(4.20%)，苯妥英钠4例(1.4%)(表1)。所有患者首次抗癫痫药物治疗后，140例(49.3%)完全控制发作，80例(28.2%)治疗失败，44例(15.5%)在服用原有药物基础上，仍需增加药物剂量或添加药物治疗(此类患者不认为首次抗癫痫药物治疗失败)(表2)。

由表1可见:首次抗癫痫药物一年保留率依次拉莫三嗪(93.2%)，奥卡西平(72.9%)，托吡酯(65.7%)，卡马西平(62.5%)，丙戊酸钠(65.7%)。患者病情控制率为拉莫三嗪(77.9%)，奥卡西平(56.3%)，卡马西平(51.7%)，托吡酯(51.4%)，丙戊酸钠(50.0%)。拉莫三嗪的一年保留率最高，与奥卡西平相比较，无统计学差异(P=0.08)，与卡马西平(P=0.00089)、丙戊酸钠(P=0.00027)和托吡酯(P=0.018)相比，统计学差异显著。其他药物之间无明显统计学差异(P=0.315)。由于苯巴比妥、苯妥英钠等抗癫痫药临床应用较少，故未列入统计分析。

表1 用药一年后不同抗癫痫药物的保留率

表2 首次抗癫痫药物治疗失败原因比较

3 讨论

癫痫是一种慢性神经系统疾病，衡量临床治疗效果需要考虑药物疗效、耐受性等多方面的因素［4］。保留率是反映某种特定药物长期临床效果的最好指标，是药物效果及安全性的综合体现［5］，反映患者是否继续用该药物治疗的意愿，而且还是患者对某种药物疗效、副作用、价格和取得药物的难易程度以及对生活质量影响的总体认可程度的指标［6－7］。目前国内的相关研究多集中于探讨单个药物保留率的变化，如拉莫三嗪，托吡酯等，而对不同药物保留率的对照研究较少。本研究是目前国内新诊断癫痫患者首次抗癫痫药物治疗1年保留率的首次研究，分析比较目前常用一线抗癫痫药物的1年保留率差异，可为临床新诊断癫痫患者首次治疗提供指导。

目前国内外不同抗癫痫药物的保留率分别为:拉莫三嗪(74.1%)，奥卡西平(58.8%)，托吡酯(44.2%)［8］，丙戊酸钠 50%［9］，而在本研究中，常用一线抗癫痫药物的1年保留率均高于其他国内外研究结果，其主要原因可能在于:本研究的对象为新诊断的癫痫患者，首次治疗前未接受任何抗癫痫药物治疗，患者的药代谢动力学及药效动力学特征决定其对药物的耐受性可能低于一般患者，其依从性也优于一般患者［10］。另外，其他研究中可能包括难治性癫痫患者，也会降低药物的保留率。

影响药物保留率的原因主要包括治疗后的完全控制率、副作用、研究对象脱落等。疗效差，副作用大，随访丢失，依从性差，临床控制差，价格因素均可导致药物退出。本研究中，首次抗癫痫药物治疗失败的患者中，癫痫发作无法控制占治疗失败组的57.5%，药物副作用占23.8%，其他原因占18.7%(表2)，其中药物的副作用主要包括皮疹、头晕、头痛、嗜睡、认知力下降以及体重增加等，其他原因主要是患者依从性差，病情改善后自行停药，只有1例为经济原因停药。本研究中癫痫发作无法控制占治疗失败的比例最大，是药物退出、影响保留率的主要原因。

王学峰等［11］对我国成年癫痫患者单药治疗一年后失败的原因分析认为，癫痫发作控制不满意是主要原因，这与我们的结果是相一致的。Ebru Arhant等［12］使用奥卡西平、丙戊酸钠和卡马西平对儿童癫痫患者进行首次抗癫痫药物治疗，在治疗失败原因中副作用占38.3%，无法控制占35.6%，两者之间无统计学差异，但值得注意的是，他们的研究随访期达到了4.2年。随着治疗时间的延长，药物的副作用、失访等原因导致保留率下降的比率会增加。在本研究中，我们主要观察了多种一线抗癫痫药物保留率的差异，随访期为一年，研究对象为新诊断癫痫患者，多数是儿童、青少年，其依从性较好，本实验结果表明:首次抗癫痫药物保留率的主要因素为癫痫发作控制率，故对其的首次抗癫痫药物治疗应选择发作控制率高的药物。

拉莫三嗪是近几年临床应用较为广泛的新型抗癫痫药物。由于其较少的药物副作用，尤其无严重的中枢神经系统副作用，国外曾报道其保留率达60%～70%。在本研究中，拉莫三嗪的1年保留率最高。Steve Chung［13］在对左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平等新一代抗癫痫药物保留率的研究中，也发现拉莫三嗪的1年保留率最高。M.Nieto等［14］和 Linda J.Stephen［15］分别观察拉莫三嗪与卡马西平、丙戊酸钠的对新诊断癫痫患者的影响，均认为三药的疗效相同，保留率差异主要缘于长期服用药物而产生的副作用，而本研究中拉莫三嗪、卡马西平和丙戊酸钠的控制率分别为77.9%，51.7%，50.0%，三药保留率的不同主要在于首次治疗的控制率存在统计学差异。但是，本研究所收集样本量尚不能对不同癫痫发作类型及药物剂量进行比较分析，这也是本研究的局限之处。相信更大样本、更长时间的药物保留率的研究将对我国癫痫患者的临床治疗提供更详细、准确的指导。

［1］ 中华医学会，临床诊疗指南－癫痫病分册［M］.北京:人民卫生出版社，2007，1.

［2］ Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy:Proposal for a revised classification of epilepsies and epileptic，syndromes［J］.Epilepsia，1989，30(4):389－399.

［3］ Aldenkamp AP.Cognitive and behaviooral assessment in clinical trials:when should they be done［J］.Epilepsy Res，45(2001):155－159.

［4］ Tracy G，Elinor B M，Blaise B，et al.ILAE Treatment Guidelines:Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as InitialMonotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes［J］.Epilepsia，2006，47(7):1094 －1120.

［5］ Lhatoo，SD，Wong IC，Sander，JW，Prognostic factors affecting long-term retention of topiramate in patients with chronic epilepsy［J］.Epilepsia，2000，41(2):338 －341.

［6］ ILAE Commission on Antiepileptic Drugs.Report of the ILAE Commission on Antiepileptic Drugs:Considerations on designing clinical trials to evaluate the place of new antiepileptic drugs in the treatment of newly diagnosed and chronic patients with epilepsy［J］.Epilepsia，1998，39(7):799 －803.

［7］ Bootsma HP，Ricker L，Diepman L，etal.Long-term effectsof levetiracetam and topiramate in clinical practice:A head-to-head comparison［J］.Seizure，2008，17(1):19 －26.

［8］ Chung S，Wang N，Hank N.Comparative，Retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］.Seizure，2007，16(4):296 －304.

［9］ Graeme J.Sills，Linda J.Stephen，John Paul Leach，et al.Sodium valproate versus lamotrigine:A randomized comparison of efficacy，tolerability and effectson circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy［J］.Epilepsy Research ，2007，75(2 －3):122－129.

［10］ Deleu D，Aarons L，Ahmed IA，Estimation of population pharmacokinetic parameters of free-phenytoin in adult epileptic patients［J］.Arch.Med.Res，2005，36(1):49－53.

［11］ Chung S，Wang N，Hank N.Comparative，retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］，Seizure，2007，16(4):296 －304.

［12］ Ebru Arhan，Ayse Serdaroglu，et al.Drug treatment failures and effectivity in children with newly diagnosed epilepsy［J］.Seizure，2010，19(9):553 －557.

［13］ Chung S，Wang N，Hank N.Comparative，retention rates and long-term tolerability of new antiepileptic drugs［J］.Seizure，2007，16(4):296 －304.

［14］ M.Nieto-Barrera，M.Brozmanova，A comparison ofmonotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patientswith newly diagnosed partial epilepsy［J］.Epilepsy Research，46(2001):145 － 155.

［15］ Linda J.Stephen，Graeme J.Sills，John Paul Leach，Sodium valproate versus lamotrigine:A randomized comparison of efficacy，tolerability and effectson circulating androgenic hormones in newly diagnosed epilepsy［J］.Epilepsy Research，2007，75(2 －3):122－129.

One year retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initialmonotherapy in patients with new ly diag-nosed epilepsy.

YANG Feng，CUIXiaoli，LIU Yangfeng，WANGYing，GAO Fei，JINGYunyun，KANGXiaogang，JIANG Wen.Department of Neurology，Xijing Hospital，169 Changle West Road，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China.Tel:029 －84774114.

Ob jective To assess the retention rate of first-line antiepileptic drugs as an initialmonotherapy in Chinese patientswith newly diagnosed epilepsy.M ethods Hospital recordswere reviewed for284 patientswhowere newly diagnosed with epilepsy，or started on the first antiepileptic drug，and then monitored formore than 1 year.Results Of the 284 patients analyzed，themean age was 17.2 ±11.8 years at diagnosis.Most of the patients suffered from focal seizures including secondary generalized seizure(n:151，66.2%).96 patients(33.8%)were classified as having generalized seizure.Valproic acid(VPA;n:70，24.6%)，lamotrigine(LTG;n:59，20.7%)，carbamazepine(CBZ;n:56，19.7%)and oxcarbazepine(OXC;n:48，16.9%)were themost frequently first antiepileptic drugs.Overall，at1 year，retention rate was highestwith LTG(93.2%)，followed by OXC(72.9%)，VPA(65.7%)，TPM(65.7%)，CBZ(62.5%).The highest retention rate with LTG，which was significantly different from VPA(P=0.00027)，CBZ(P=0.00089)，TPM(P=0.018).There was no statistically significant different retention rate between LTG and OXC(P=0.08).And，no difference in retention rates was found among the other AEDs(P=0.315)in our patientswith newly diagnosed epilepsy.Conclusions In this study，LTG had highest retention rate.Comparing retention rates of first AEDs can provide useful insight into the first antiepileptic drug therapy in patients with newly diagnosed epilepsy.

Antiepileptic drugs Newly diagnosed epilepsy Retention rate

R742.1

A

☆教育部新世纪优秀人才支持计划(编号:NCET－07－0146)

* 第四军医大学西京医院神经内科

E-mail:jiangwen@fmmu.edu.cn)

2011－01－05)

(责任编辑:李 立)

·论 著·