心力衰竭与心肌细胞钾离子通道(下)

赵冬冬，魏毅东

2 钙通道的改变

钙通道介导的内向电流是构成平台期的重要成分，它和复极钾电流相互拮抗，共同决定APD的时间;同时还是心肌细胞钙的运转的启动装置。心肌细胞内的各种钙转运蛋白相互关联，维系着兴奋收缩偶联效应。心衰状态下，这种平衡被打破，异常的细胞钙运转使心脏的收缩功能降低，电生理紊乱和后除极的产生增多;增加的细胞内钙离子浓度通过钙信号传导对细胞内的各种蛋白质包括离子通道在内，产生广泛的影响。

2.1 L型钙通道的变化 L型钙通道介导的钙内流引起肌浆网RYR2(Ryanodine Receptors)钙释放和保持肌质网钙负荷，是整个细胞内钙转运的触发点，但是这种内向钙电流对肌浆网钙释放的控制受到肌浆网自身条件的限制。L型钙通道介导的钙内流和反向NCX(Na/Ca exchanger)介导的钙内流在幅度上有数量级的差别，即使在心力衰竭状态下，L型钙电流对肌浆网钙释放的触发作用也不能被增加的内向I(Na/Ca)代替。心衰时L型钙通道密度和内向钙电流并没有发生相平行的变化。Chen等［18］发现，L型钙通道密度下调，但是增加的磷酸化反应使得L型钙电流密度得以保持。Hullin等［19］认为L型钙通道也是一种多种蛋白组成的复合体，孔蛋白(poreforming，CaV1.2)受不同的β亚单位调节，心衰时这些β亚单位表达的异常可能是这种单通道功能改变的原因。Boixel等［20］也研究了L型钙电流在小鼠衰竭心房细胞中下调的机制，他们却发现心衰时L型钙通道α亚单位数量并没有减少，电流密度下调具有cAMP依赖性，和衰竭心房肌细胞对儿茶酚胺的敏感性增加有关。心衰组对于异丙基肾上腺素的反应性要高于正常对照组。外源性的cAMP也可以增加心力衰竭组L型钙电流而消除两组之间的差别。虽然研究结果存在分歧，但是不同的研究者都肯定了儿茶酚胺的影响是心衰时L型钙电流变化的主要因素。这与近来强调的神经体液因素在心力衰竭病理生理过程中的重要作用相一致。

He等［21］在2001年就提出横管(T管)和通道密度的减少是心衰时兴奋收缩偶联异常的原因。但是最近的研究证明，T管在人类等大型哺乳动物心脏的分布存在明显的空间变异性，这种变异性在小鼠等小型哺乳动物的心脏并不存在［22］。而L型钙通道定位于T管，这就提示L型钙通道的空间变异性可能与心衰的发病无关，这种变异性在健康人群中被其他机制所掩盖，在心衰发生后紊乱的钙转运提供了这种变异性作用的环境。这种空间变异性也可以解释不同研究者得出的心衰时T管和L型钙通道密度的“下调”。Bénitah等［23］认为，心衰时L型钙电流和RYR2钙释放的偶联效率降低;在不伴肥大的终末心衰心肌细胞中，肌质网钙负荷的减少是这种偶联效率降低的原因;但是在肥大导致的衰竭心肌细胞中，T管密度的降低及其与肌质网连接的重构是这种现象产生的原因。

Bodi等［24］利用过度表达L型钙通道的转基因小鼠成功的再现了心肌肥大和心衰的模型，提出细胞内钙的异常是触发心脏重构和心律失常产生的初始因素。

L型钙通道和钠通道的激活阈值是部分重叠的，有人假设心衰时出现的自发性钙释放是磷酸化的钠通道对钙离子的通透性增加所触发(slip-mode conductance，SMC)。Piacentino等［25］通过实验证明SMC虽然对河豚毒素敏感，但是可以被L型钙通道阻断剂阻断，PAK介导的L型钙电流和肌质网钙负荷的增加可以重复SMC的效应。

2.2 钠钙交换蛋白(NCX)和肌浆网膜钙泵(SERCA)的失衡 NCX和SERCA的失衡是心衰时钙转运异常的关键。正常情况下电压和时间依赖性的L型钙通道膜去极化到-60 mV左右激活，少量钙离子顺浓度梯度进入细胞内，触发肌浆网通过RYR2释放储存的钙离子，使胞浆内的钙离子浓度在瞬间增加1000倍，从而引起肌原纤维的收缩;收缩期增加的细胞内钙由肌纤维膜上的NCX和SERCA分别转运至胞外和肌浆网内，为下一次收缩做好准备。NCX和SERCA清除胞浆内钙的比例在不同物种存在很大差异，在鼠类身上这个比例为 92/7(SERCA/NCX)，而在家兔身上为72/28(SERCA/NCX)，提示后者钙的清除更多的依赖NCX。

正常情况下交感兴奋导致心律增加，随动作电位的重复进入细胞内的钙离子增多，肌浆网摄取和RYR2释放钙离子也增加，但同时增加的细胞内钠离子浓度限制了NCX的功能上调，于是就会出现心肌收缩力随心律增加的正向变化。在鼠，家兔和犬等动物模型方面的研究显示，在低频率刺激下肌质网摄钙与NCX清除钙的竞争，已经接近其功能的极限;而长时间的快速刺激可能会导致肌质网摄取和释放达到极限而不再升高甚至衰竭。心衰时两者平衡被打破，NCX表达和功能增加，而SERCA表达和功能下降，直接影响到收缩末期细胞内钙的清除和肌浆网的钙容量，增加的舒张期细胞内钙又作为第二信使参与细胞内包括各种通道β亚单位在内的多种蛋白质的功能调节，引起电生理的紊乱，使衰竭心脏在收缩功能下降的同时心律失常发生的机会大大增加［26-27］。

NCX的表达增加和功能改变的矛盾。NCX是主要存在于心肌细胞膜上的一种双向钠钙离子交换通道，他的运转状态取决于膜两侧钠钙浓度梯度和电压梯度。

Baartscheer等［28］的研究表明，正常和衰竭状态的心肌细胞中，［Na］i都随刺激频率的增加而增高，但是在同样的频率刺激下心衰组的心肌细胞内的［Na］i明显高于正常组，并且其随频率增加而增高的程度也高于正常组，虽然这种增高的机制还存在争议，但它对NCX的影响是明确的;［Ca］i在各种刺激频率下也存在同样的变化，但是每个心动周期内［Ca］i的波动心衰组要明显低于正常组，［Ca］i到达峰值的时间在心衰组和正常组没有差异，但是在整个细胞内钙运转的时间在心衰组明显延长;同时动作电位在心衰组明显延长，各种频率刺激下的APD 90都要比正常组多出50 ms。

由这三种成分的变化不难由专门公式计算出各种刺激频率下ΔG exch(三者和力)在每个动作电位周期内的波动，以及其频率依赖性的变化。在稳定频率刺激的条件下，心衰组ΔG exch正向状态趋向于较低的正值，并且这一状态的持续时间缩短;反向状态趋向于较高的负值，并且持续的时间延长。在正常状态的ΔG exch描记曲线中，因为动作电位进程和钙运转进程的时间差，可以观察到ΔG exch超射，而在心衰时由于两者都延长而趋向于完全同步，这种超射的观察值大大减低。钙运转周期中的ΔG exch时间平均值在心衰组要明显低于正常组。这些学者还研究了心率和正常状态下正向和反向NCX“做功”的比较值的频率依赖性变化:结果是随着刺激频率从0.5增加到3，心衰和正常状态下每个钙运转周期内 NCX正向做功的比值由0.85下降到0.45，而反向做功的比值并没有随刺激频率增加而明显变化，比值固定在9左右。这些变化的结果是，动作电位周期中，细胞钙外流减少，钙内流增加。随着刺激频率的增加，心衰和正常状态下的差值，［Ca］i差值趋于减少，膜电位差值在高频率时增加，而［Na］i差值相对固定［29］。

多数研究者发现，心衰时SERCA的表达减少，可能还伴有功能的下调。SERCA以每分子高能磷酸键运载两个钙离子的代价，将游离钙离子逆电化学梯度从胞浆运往肌浆网膜。以保证胞浆的钙清除和肌浆网的钙容量。SERCA有三种基因编码的五种异构体，在心脏主要是SERCA2，在衰竭心肌中没有SERCA2的表达的改变。SERCA受磷蛋白PLB的调控，脱去磷酸的受磷蛋白是SERCA活性的抑制剂。受磷蛋白的磷酸化又受钙/钙调蛋白依赖性的蛋白激酶和蛋白激酶A的调控。心衰时SERCA mRNA水平的变化，在各种不同的动物模型上面还存在争议，但是在对心衰患者的研究中却取得了SERCA mRNA水平减少的一致结果。同时，肌浆网的钙摄取和SERCA活性也下降。研究发现SERCA蛋白质水平与心肌细胞功能密切相关，但其本身个体间以及细胞间的变异性也很大，SERCA蛋白质水平的减少与心衰的发展密切相关，可以作为区分代偿性心肌肥大和心衰的区分指标。在不同动物心衰模型上受磷蛋白mRNA变化也不一致;在心衰患者身上可以观察到受磷蛋白mRNA水平的减少，但是在蛋白质水平上，在心力衰竭组和正常组的比较中并没有明显差异。不论蛋白质水平的SERCA和受磷蛋白变化如何，与受磷蛋白相关的SERCA的表达是减少的，可能是磷脂酶B(PLB)依赖性的SERCA抑制效应［26，30］。

心衰时细胞膜和肌浆网的钙运转被打乱，舒张期细胞内钙的增加，钙运转的幅度和比例的减少，肌浆网钙容量的减少，肌浆网膜两侧钙浓度梯度的减小，钙运转和刺激频率转变为负相关。同时SERCA的下调和NCX推进力的下降导致的心肌收缩力和频率也呈负相关。

2.3 RYR2的改变 在实验中已经证明迟发钙转运的原因是肌浆网RYR2释放钙离子。释放到胞浆中的钙离子仍然可能通过NCX和SERCA清除，但是上调的NCX清除的比例有所增加，并由此介导DAD的发生的增加。

心衰时RYR2通道开放频率的增加，有研究者认为是与舒张期细胞内钙的增加有关，后者可能激活了钙相关的氯通道而增加内向电流，也可能通过某种机制使肌浆网内面的钙离子聚集增加，而刺激RYR2的开放。去甲肾上腺素在刺激心肌细胞延迟后除极的产生方面有显著作用，但是在正常心肌细胞中则无此作用。在实验中分离的心衰家兔心室肌细胞和衰竭的患者心室肌细胞中，DAD的触发活性只有在去甲肾上腺素作用下50%的心室肌细胞中表现出来;在没有去甲肾上腺素作用时，在正常和衰竭心肌均没有诱发出DAD。这说明，衰竭心肌细胞的RYR2有区别于正常状态的变化。

最近发现的亮氨酸/异亮氨酸拉链(leucine/isoleucine zipper，LIZ)序列在RYR2功能调节过程中起作用。蛋白激酶A和磷酸基团上面高度保守的的LIZs与定位于RYR2碳末端的LIZs的结合使得这些调节酶类能够定位于微分子信号调节复合体上而发挥其调节作用。另一种 12.6 kDa的蛋白质KFBP12.6(免疫抑制剂 FK57的结合蛋白，FK57 binding protein，FKBP12)与心肌的RYR2协同表达而调节 RYR2的功能。当 PKA使心肌 RYR2 Ser2809磷酸化时，KFBP12.6就从通道上面脱落下来，使通道的开放机会增加。然而在使用竞争性抑制剂去除KFBP12.6的影响之后，RYR2却出现不能完全开放的亚传导状态(subconductance)。研究者还发现KFBP12.6有促进肌浆网上多个RYR2激活和失活同步的作用，有利于多个心肌细胞协调的兴奋收缩偶联。

应急反应条件下，血浆中增加的儿茶酚胺可以通过cAMP/PKA途径调节RYR2的功能。PKA还可以使电压依赖性钙通道磷酸化，增加钙内流而激活RYR2的钙释放，也可以直接增加RYR2对于钙依赖性激活的敏感性;同时使SERCA的受磷蛋白(PLB)的磷酸化，使得其抑制作用减弱而SERCA钙摄取增加;种种变化导致心肌细胞的钙转运幅度增加而增加其收缩力和心搏量。在心衰状态下，心功能的下降同样会导致交感肾上腺素系统的激活，但是衰竭的心脏仍然不能够提供足够的心输出量，于是，交感神经系统的持续激活会引起PKA对其作用物质的高磷酸化作用，过多的磷酸与RYR2结合会导致FKBP12.6的耗竭，病理性的钙激活RYR2释放钙离子增加，引起SER钙耗竭;不再规则同步的RYR2释放钙离子使得DAD以及各种心律失常发生的机会大大增加。在对心衰的狗使用注射或口服的β受体阻滞剂后，发现其RYR2的微分子信号调节复合体的功能得到恢复，心功能得到改善。RYR2上的PKA作用位点的丝氨酸还可能受到钙-钙调蛋白系统的磷酸化调节，但是后者作用还存在争议［31］。

然而近来却有学者对上述RYR2在心衰病理生理及在心律失常发生过程中的作用理论提出质疑。Jiang等［32］用快速起搏诱导狗心衰模型和在心衰患者取得的标本中直接测量RYR2和SERCA2α密度及其功能单位数量，SERCA2α功能调节蛋白磷酯酶B(PLB)。他们发现在狗心衰模型中肌浆网钙摄取峰值减少44±8，减少原因为SERCA2α和PLB水平降低，但其单个转运体功能仍保持正常水平。心衰患者SERCA2α表达减少1/3，但PLB水平无变化。在狗心衰模型和心衰患者身上都没有发现RYR2结构和功能与正常对照组的差异，RYR2的通道开放概率(p0)值也没有随PCa值由7降到4而发生变化。因为和FKBP12.6分离而处于亚传导状态的RYR2比例在心衰和正常组没有差别。用一种特异性识别磷酸化RYR2的抗体标记也发现磷酸化的RYR2在心衰组和正常组没有统计学差异。PKA介导的磷酸化并没有改变RYR2和FKBP12.6的对应关系，提示在这种钙释放机制中肾上腺素能刺激的作用微乎其微。结果提示，导致心衰时钙转运下降和抑制的真正原因是肌浆网的钙摄取异常。Trafford等［33］及其合作者在其研究结果基础上也提出了质疑RYR2在心衰及DAD发生过程中重要作用的观点。他们提出，即使神经体液因素使整个细胞钙转运的各个环节都上调，RYR2的活性还是受到异常SER钙容量减低的负反馈的作用而不能保持和前者同步的增高，然而只有对RYR2持续有效的刺激才能够增加其钙离子的释放，所以用RYR2释放钙离子增到来解释迟发钙释放和DAD的产生就显得过于牵强。Li等［34］的研究证明即使SER钙容量水平保持正常，RYR2通道的磷酸化激活和钙释放在功能上也并不一致，与心衰发病无关。

Frank等［35］用共聚焦显微技术观察了猪的心室肌细胞，发现在接近生理状态下SER释放钙离子的空间差异性，细胞内钙增高缓慢的区域和该区域T管系统的缺失相关，而且证明这种并不是局部SER本身功能的变异性或者RYR2的异常所致。这种T管分布的细胞内钙增加速度的空间差异在小鼠心脏并不存在。研究者由此提出随动物体型的增大，作用范围局限的T管在功能上保持偶联的能力逐渐减退，由此产生出独立于时间因素之外的SER钙离子释放和细胞内钙增加的空间变异性。这种空间的变异在正常状态下并不能够引起心电生理异常的改变，但是在持续的心衰状态下，这种空间分布的差异有可能被放大，缺乏T管区域细胞肌浆网钙离子释放在落后于其它区域超过一定时间范围，就有可能引起迟发钙波动和DAD的发生。

3 钠通道的改变

Maltsev等［36］在狗的心衰模型上观察钠通道的功能下降和钠电流减少。他们发现钠通道的功能下降和钠电流减少的机制和心衰时心肌细胞钙运转的减弱有关，这种变化可通过长期应用卡维地洛治疗加以纠正。在缺乏肌肉LIM蛋白表达的转基因小鼠心衰模型中，Ufret等［37］发现其钠电流减少，钠通道电压依赖性的激活和失活也有改变，失活减慢。这种变化导致APD的延长和EAD发生的可能性明显增加。进一步研究发现钠通道数目减少和细胞中唾液酸不足引起的钠通道蛋白糖基化缺乏，是这种钠电流改变的原因。研究者由此提出心衰过程中出现的钠电流依赖性的心律失常与钠通道蛋白的糖基化不足有关。

即使钠通道的数目减少，每次除极的幅度也减少;心衰导致的持续交感兴奋使心律加快或者频发的快速心律失常也可能使除极次数增加，而增加总的钠内流量，然而向胞外排钠的钠钾泵却因为ATP不足或本身数量的限制不能及时将过多的钠排除，细胞内钠浓度反而升高。心肌细胞内钠离子浓度升高的机制，多数学者认为，这是一种河豚毒素敏感相关的调节机制的如钠通道。少数学者认为，这种变化主要为NHX参与，而无钠通道参与。这一假设与实验中发现的心衰时NHX和钠通道的表达水平并无增高的结果相一致。Despa等［38］探索了家兔衰竭心室肌细胞内钠离子浓度增加的可能机制。他们测量了钠离子依赖性的钠钾泵对于细胞钠外排的调节，发现钠钾泵的反应速度和反应系数在心衰组和正常组并无差别，在每个水平的钠离子浓度下，钠钾泵的实际作用在心衰组也有增加。然而心衰组的静息钠内流量却是正常对照组的两倍，这主要是一种河豚毒素敏感性的转运途径作用的结果。这提示心衰时心肌细胞的钠内流增加而钠钾泵表达和转运功能却并没有相应的调整，导致细胞内钠浓度的增加，合并钙转运量的减少和APD的延长，都会导致心肌细胞的钙的水平的调节，使通过正向NCX进入细胞的钙增加，可以增加细胞钙负荷，引发后除极。

细胞内钠浓度的增加和单次除极的钠电流减弱，是心衰时产生收缩功能障碍的重要因素。最近有研究者利用钠通道开放剂达到增强心肌收缩力以改善心衰效果。Shen等［39］报道，一种钠通道的增强剂LY341311可以增加衰竭心室肌细胞的变力性，增加收缩速度，使每搏功和每分功增加，而心率减慢，心肌耗氧量并不增加。多巴胺在小剂量下也增加变力性，但是在大剂量下还同时增加心率，心肌耗氧量也明显增加。在同样效应水平的LY341311和多巴胺作用下，增加LY341311组的起搏心率使两组的心率也保持在同一水平，测发现两组的心肌耗氧量没有差异。这提示衰竭心肌细胞钠通道的激活可以减慢心律，更加有效地利用有限的能量供应而增加变力性，产生和β-受体激动剂相似的效应。Gill等［41］的研究小组也报道了同样的结果。

一种迟发激活而超慢失活的钠电流也引起了研究者的注意。Maltsev等［36］报道了健康人和心衰患者心室肌细胞上都存在的一种迟发性钠电流(late Na+current，INaL)，这种钠电流对维持AP平台期的平衡非常重要，也是影响APD跨壁离散度的重要因素。在心衰患者，部分的阻断这种钠电流可以使APD恢复正常并且消除EAD的发生。他们提出这种钠电流可以作为心衰治疗的一个新的靶点，并且证明了治疗剂量的乙胺碘呋酮对INaL的阻断作用，后者可以有效地作用于INaL稳定的的激活态和失活态，而对静息态没有作用［42］。但是INaL本身在心衰过程中有无变化，并无相关报道。

4 展望

心衰时心肌细胞离子通道的变化，引起细胞水平兴奋，传导和收缩功能的变化并且参与到心律失常的发病机制中。从细胞水平看，心衰是各种离子通道和电流的改变已得到共识，但对通道调控机制还存在分歧;究竟是哪种通道触发了DAD目前还未无统一;各种离子通道间的调控关系研究的还很少;越来越多的学者认同心肌细胞电生理性质存在明显的空间变异性，如何改进我们的实验方法而使心衰成为独立的处理因素，这是目前亟待解决的问题。

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