他汀类药物治疗心血管疾病的非降脂作用研究进展

杨涵，段淼，孙世光

心血管疾病如冠心病(CHD)、高脂血症、动脉粥样硬化(AS)等日益威胁着人类健康和生命，其发病与诸多因素(如血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟等)有关，而他汀类药物是目前能够较为有效地控制心血管事件发生和发展的药物之一。他汀类药物为胆固醇合成酶系中的限速酶羟甲基-戊二酸单酰辅酸A还原酶抑制剂，可抑制肝脏胆固醇的合成。他汀类药物除具有降低血胆固醇和低密度脂蛋白作用外，还具有中度降低血甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。随着他汀类药物的临床应用和深入研究，发现他汀类药物除了降脂作用以外，还具有保护内皮细胞、抗炎、稳定易损斑块、抗血栓、改善心肌重构等作用。现就他汀类药物治疗心血管疾病的非降脂作用做一综述。

1 改善内皮细胞功能

动脉粥样硬化的发生与血管内皮功能有关，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化开始和进展的重要原因。Fichtlscherer等［1］应用胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝(ezetimibe)作为对照剂观察阿托伐他汀对冠心病患者内皮功能的影响，发现他汀类药物改善内皮血管舒张功能与降脂作用无关。John等［2］发现应用他汀类药物后抗氧化剂维生素C对内皮依赖的血管舒张功能改善作用不再出现，而一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制剂L-单甲基精氨酸却能阻断他汀类药物对内皮功能的改善作用，说明他汀类药物改善内皮细胞功能可能与降脂作用无关，而可能与抗氧化应激作用相关。他汀类药物改善内皮细胞功能可能的机制有:①调节NOS的水平和活性:内皮细胞损伤到修复的过程由NO介导，他汀类药物能抑制Rho激酶活性增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达，并通过降低类异戊二烯而增加NOS的活性［3-4］;②抗氧化作用:血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)具有抗炎、抗增殖和抗凋亡作用，可防治动脉硬化和移植后血管病变。Grosser等［5］发现他汀类药物显著上调HO-1基因启动子活性、HO-1的转录表达增加与HO-1蛋白水平增加和自由基减少相关，提示抗氧化防御蛋白HO-1是他汀类药物在内皮细胞的一个作用靶点，他汀类药物可增加HO-1启动子活性、转录和蛋白水平;③促进损伤后的血管再内皮化:血管内皮的稳定性不仅取决于内皮损伤的程度也与自身的修复有关，治疗剂量的他汀类药物能促进内皮细胞的增殖、迁移和生存，诱导骨髓内皮祖细胞的动员与分化［6］。

2 抗炎作用

基础和临床研究证据表明，他汀类药物通过抑制炎性细胞因子、炎性趋化因子和黏附分子的表达，同时显著降低C-反应蛋白(CRP)水平等抗炎机制参与改善冠状动脉粥样硬化的病理过程。炎症介质及其受体可诱导白细胞的迁移，从而参与了动脉硬化的病理过程，体外培养人体内皮细胞和巨噬细胞来研究单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)及其受体(CCR1、CCR2、CCR4和CCR5)的表达，探讨辛伐他汀对其影响，结果表明辛伐他汀可显著降低上述炎症因子的表达，且独立于其降血脂作用以外［7］。国外Romano等［8］研究表明氟伐他汀显著降低高胆固醇血症患者的可溶性P-选择素水平，同时下调内皮细胞黏附分子-1表达，而辛伐他汀可降低血CRP、TNF-α、IL-6及其它促炎因子水平，最终减轻炎性反应对血管壁的损害。

3 稳定斑块作用

稳定斑块和预防不稳定斑块破裂是减少冠心病发病率和死亡率的重要因素。脂质沉积、巨噬细胞和淋巴细胞浸润、胶原纤维和平滑肌细胞减少、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)活性增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征。他汀类药物可减少泡沫细胞的大小和脂纹面积，抑制炎性细胞、泡沫细胞和平滑肌细胞分泌MMP，从而起到稳定动脉粥样硬化斑块和降低卒中风险的作用。Wong等［9］研究发现辛伐他汀可降低斑块内的MMP-9水平，保护斑块稳定性，防止斑块破裂。

4 调节血凝抗血栓

动脉粥样硬化血栓形成是由血小板及凝血系统共同参与的。Dietzen等［10］在2004年提出他汀类药物作用于细胞膜来调节凝血功能。首先，他汀类药物打破细胞膜的脂质筏(脂膜外层中特殊的脂质微区域-lipidrafts，主要由鞘脂和胆固醇组成)，其对于维持细胞膜双分子层各型脂分子分布的不对称性很重要;其次，他汀类药物治疗可能间接地改变丝氨酸磷脂的合成。随后Dietzen等［11］在2007年证实了HMG-CoA抑制剂通过抑制3-甲(基)-3，5-二羟(基)戊酸衍生的异戊间二烯化合物细胞池来抑制细胞膜表面丝氨酸磷脂(phosphatidylserine，PS)的暴露。这种膜的改变抑制了促凝反应中蛋白酶复合物的活性。Laufs等［12］报告他汀类药物可增加组织纤溶酶原激活物(t-PA)水平而增强纤维蛋白溶解活性，抑制血管壁内纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)的表达，并降低血小板活性。

5 改善心室重构

心室重构是心肌梗死、高血压和心肌病等诸多心血管疾病进展的共同的病理生理过程。大量临床资料证实他汀类药物可改善心室重构。Ohara等［13］对35例首次发生急性前壁心肌梗死的患者的研究表明，短期他汀类药物的治疗可以阻止心肌梗死后左室重构及改善心功能。从病理基础讲心室重构大致分为两个方面，一是指心肌细胞肥厚、凋亡及坏死;二是指细胞外基质的胶原沉积和纤维化;引起心肌细胞和细胞外基质不成比例增生，使心功能由代偿转向失代偿最终导致慢性心力衰竭。他汀类药物即通过抑制心肌细胞肥大及凋亡和抑制胶原合成及间质纤维化改善心室重构。但改善心室重构的作用机制目前还不十分明确，许多机制之间存在交叉，可能与减少血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其受体(AT1)的表达［14］，增加NO的合成［15］，发挥抗炎作用［16］，抑制胶原合成及MMPs［17］等方面有关，这有待于进一步研究证实。

6 结语

在心血管疾病治疗中，他汀类药物的非降脂作用可体现在改善内皮细胞功能、抗炎、稳定动脉粥样板块、调节血凝抗血栓及改善心肌重构等多个方面，这些方面涉及心血管事件发生发展的关键步骤。运用他汀类药物除了它具有强有力的降脂效果外，还在于其神奇的非降脂作用可以产生联合效应，能在很大程度上减少心血管事件发生的风险。随着研究的不断深入，他汀类药在心血管疾病治疗中的作用将日益重要。

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