85例儿童异基因造血干细胞移植后早期感染的临床分析

袁秀丽 吴学东 冯晓勤 何岳林 裴夫瑜 李春富

（1 深圳市儿童医院血液科，广东 深圳 518026；2 南方医科大学南方医院儿科，广东 广州 510515）

异基因造血干细胞移植（allogeneic hemotoic stem cell transplantation，allo-HSCT）是重型β珠蛋白生成障碍贫血、重型再生障碍性贫血、难治性或复发性白血病等疾病最主要和最有效的治疗手段之一，可使患者得到根治。由于移植后早期（30d内）造血尚未恢复、中性粒细胞缺乏，同时由于免疫抑制剂及广谱抗生素的使用、导管的留置，感染的机会明显增加。我院儿童造血干细胞移植中心自2008年10月至2010年7月，共有85例血液病和肿瘤患儿进行了allo-HSCT。现将移植术后早期感染情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年10月至2010年7月在本中心行Allo-HSCT患儿85例。男59例，女26例，男∶女比例为2.26∶1；年龄0.67～15岁（中位年龄5岁）。疾病类型：重型β地中海贫血64例，急性淋巴细胞白血病10例，急性粒细胞白血病6例，慢性粒细胞白血病1例，重型再生障碍性贫血3例。移植类型：22例行骨髓移植，48例行外周血干细胞移植，12例行骨髓干细胞加脐血干细胞移植，3例行脐血移植。其中非血缘相关供者移植48例；无关脐血供者2例；血缘相关供者移植37例，包括同胞供者26例，同胞脐血1例，母亲供者8例，父亲供者2例。

1.2 预处理方案

预处理方案以白消安加环磷酰胺加抗胸腺免疫球蛋白为主，部分患儿加用氟达拉滨、塞替哌，均为清髓性。

1.3 移植物抗宿主病的预防

移植物抗宿主病（GVHD）的预防以环孢素加霉酚酸酯方案为主。发生GVHD加用甲泼尼龙（MP）治疗。

1.4 感染预防及治疗

患儿经全身药浴后入洁净度100级的空气层流病房，进无菌饮食。室内紫外线消毒，洗必泰擦洗地面、物品，每日作体表消毒、深静脉插管护理。移植前10～14d予静脉滴注更昔洛韦预防巨细胞病毒感染，疗程1周。锁骨下静脉插管术后予预防性抗生素静脉滴注3d。为预防肠道感染，患儿均于预处理前1周口服不吸收抗菌药物共3d。所有患儿均于移植术后第2～5天开始静脉应用抗真菌药预防真菌感染，其中应用伊曲康唑者81例，预防真菌感染，应用伏立康唑者2例，应用卡泊芬净者2例，均在粒细胞数连续3d＞0.5×109/L 后停用。发生感染者均单药或联合给予多种广谱抗生素，包括泰能、美平、头孢他啶/舒巴坦、万古霉素、利奈唑胺等。症状改善不佳者经验性使用抗真菌治疗，并根据痰/血培养及影像学结果调整用药。

1.5 临床监测

在发热后均在体温上升期做血培养检查，治疗效果不佳者重复进行有明确感染部位的体液培养。培养阳性者依据药敏结果调整用药，密切观察临床疗效以及药物不良反应。

1.6 诊断标准

移植后感染的诊断标准[1]为腋温＞38℃或连续2次（间隔2h）＞37.5℃，除外输血、药物及患者状况的影响，均认为有感染。

2 结 果

2.1 造血重建

7例（8.24%）患者未获造血重建，78例（92.76%）患者获得造血重建，其移植后外周血中性粒细胞＞0.5×109/L的时间为8～30d，中位时间为15d。6例（7.06%）于移植术后3个月内死亡，与感染直接相关者3例（3.53%），间接相关者3例（3.53%）。1例（1.18%）给予二次移植后仍未能获得造血重建，恢复地贫状态，1例（1.18%）给予二次移植后白血病复发放弃治疗，1例（1.18%）先后给予DLI及双份脐血移植（二次移植）后仍未能获得造血重建。

2.2 感染的发生情况

2.2.1 感染发生部位及时间

3例无感染迹象。46例口腔黏膜炎，肺部感染30例，肠道感染18例（10.34%），泌尿系感染6例，颌下淋巴结炎6例，双上颌窦炎1例，化脓性扁桃体炎3例，腮腺炎2例，甲沟炎2例，毛囊炎2例，见表1。血培养阳性者18例，其中肺炎克雷伯菌8例，铜绿假单胞菌1例，脑膜脓毒黄金杆菌1例，洋葱伯克霍尔德菌2例，金黄色葡萄球菌1例，大肠埃希菌2例，生氮二氧化碳殖纤维菌1例，无乳链球菌1例，门多萨假单胞菌1例。咽拭子培养阳性者11例次，洋葱伯克霍尔德菌3例，洋葱伯克霍尔德菌合并鲍曼不动杆菌1例，洋葱伯克霍尔德菌合并鲍曼不动杆菌及粪肠杆菌1例，肺炎克雷伯菌1例，脑膜脓毒黄金杆菌1例，产气肠杆菌1例，其中4例与血培养结果一致，见表2。临床诊断真菌感染8例，均有口腔炎症及肺部感染，其中1例合并有肝脏感染，仅1例血浆G试验阳性。巨细胞病毒血症18例，水痘、带状疱疹8人。感染发生于HSCT后0～10d，与粒细胞缺乏时间吻合。

表1 医院感染部位分布构成比（%）

表2 临床标本病原菌分布构成比

2.2.2 感染治疗后转归

感染的持续时间为3～20d，中位数8d。经积极抗菌药物、抗真菌治疗，3例患儿死于早期感染，其中1例为重型地中海贫血患儿，经异基因骨髓移植，因肺部真菌感染合并肺出血而死亡，1例为重型地中海贫血患儿，经胞弟全相合骨髓移植，因肺部真菌感染合并肺不张、血胸死亡，1例为重型地中海贫血，经异基因外周血造血干细胞移植，因肺炎合并颅内出血死亡，其余患者的感染在中性粒细胞回升后均得到控制。

3 讨 论

HSCT后早期感染一般指发生在HSCT后的30d 内。HSCT早期感染诱因包括：黏膜炎；造血功能受损导致粒细胞缺乏，细胞免疫及体液免疫功能严重下降及免疫抑制剂的应用；深静脉置管易引起病原体侵入；大量成分输血；移植物抗宿主病。

本组资料的结果显示，儿童患者在异基因造血干细胞移植后早期感染以革兰阴性菌感染为主，真菌感染相对少见。本组患者中仅18 例可明确感染病原菌，培养阳性率为21.2 %。而接近30.0 %的患者既无明确病原菌也无明确感染病灶，但这部分患者抗细菌感染治疗有效。经积极治疗，未出现移植早期细菌感染相关死亡。在儿童患者粒细胞缺乏期发生感染后经验性使用抗菌药物非常重要[2]，对于移植后粒缺期间患者出现的发热，应首先按细菌感染处理，早期抗感染治疗[3]。

由于异基因造血干细胞移植后血细菌培养的阳性率并不高，而且移植后由于急性移植物抗宿主病的发生也可引起发热，二者的鉴别对于指导治疗至关重要。C反应蛋白正常的发热可以除外细菌和真菌感染。PCT作为炎症/败血症血清学标志，首先由Asscot等[4]在1993年提出，PCT可早期检测并快速评估其败血症等疾病的严重程度，并协助判断预后。建议在进行血培养等检查的同时，监测CRP及PCT水平，以便协助鉴别急性移植物抗宿主病及感染。但是使用ATG期间的发热反应却不能仅靠PCT及CRP来鉴别感染与否。本中心的另一项研究表明[5]，使用ATG会引发发热反应，同时炎症指标PCT、CRP快速增高。ATG使用期间的CRP及PCT这些常用的炎症指标对判断有无感染价值有限，此结果与国外的相关研究一致[6]。我们的经验是，大多数患者在使用第1剂ATG后CRP及PCT水平增高最大，之后呈快速下降趋势，并能很快降至正常。当CRP 高峰超过100mg/L，PCT≥10μg/L；ATG使用间歇期仍有反复发热；CRP及PCT在下降后再次出现增高时需要警惕可能合并感染。

移植后随着粒缺时间的延长，二重或多重感染的机会明显增加[7]。在本研究中发现，移植后早期真菌感染发生率为9.41%。真菌感染的发生与粒缺及广谱抗菌药物的使用密切相关，因此在治疗过程中不能盲目应用广谱抗生素。本组患儿在移植术后第2～5天常规应用抗真菌药物预防真菌感染，在粒细胞数连续3d＞0.5×109/L后停用。在移植后早期强效广谱抗菌药物治疗96h后感染控制无效时经验性予伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌治疗。结果显示，早期感染相关死亡的3例患儿均为真菌感染。浅表真菌感染全身症状不明显，深部真菌感染可无特异体征，一旦出现真菌败血症病死率很高，因此，如何预防及有效治疗真菌感染需要引起重视。

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[2] Hughe WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.2002 Guidelinea for theuse aatimierobial agenta in neutropenic patients with cancer[J].Clin Infect Dis,2002,34 (4)： 730-751.

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[4] Assicot M,Gendrel D,Carsin H,et al.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J].Lancet,1993,341(8844)：515-518.

[5] 刘素丽,李春富,裴夫瑜,等.儿童造血干细胞移植抗胸腺球蛋白预处理期间降钙素原和C反应蛋白的变化[J].广东医学,2010,31(20)：2642-2644.

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