国产与进口尼莫地平片的溶出度考察

金 丽，张晓丹，古卓良，周国华

（南京军区联勤部药品仪器检验所，南京市 210002）

国产与进口尼莫地平片的溶出度考察

金 丽＊，张晓丹，古卓良，周国华

（南京军区联勤部药品仪器检验所，南京市 210002）

目的：考察国产与进口尼莫地平片的溶出度，为控制国产制剂质量提供依据。方法：参考2005年版《中国药典》相关标准，利用光纤药物溶出度实时测定仪绘制实时溶出曲线，对国产（B、C、D、E）与进口（A）5厂家共5批次尼莫地平片进行考察。结果：5厂家尼莫地平片30min时的溶出度均符合2005年版《中国药典》的规定，其平均累积溶出百分率均在89%以上；但溶出速率明显不同，在6min时A、B、C、D、E 5厂家产品平均累积溶出百分率分别为29.22%、46.83%、55.10%、71.84%、45.72%。结论：国产与进口尼莫地平片的溶出过程存在差异，国产厂家应积极改进现有工艺，严格控制药物的溶出速率。

尼莫地平片；溶出度；考察；实时溶出曲线；光纤药物溶出度实时测定仪

尼莫地平（Nimodipine）是第2代二氢吡啶类钙通道阻滞药，适用于多种心脑血管病的预防和治疗[1]，其药理特性是能有效地调节细胞内钙的水平，使之保持正常的生理功能，现已被广泛用于临床[2]。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的方法之一[3]。目前，溶出度考察一般采用单点控制方法，很难真正控制药品的内在质量。为了更好地了解尼莫地平片的质量现状，本文采用FODT-601型光纤药物溶出度实时测定仪对国产和进口尼莫地平片的体外实时溶出度进行测定，以期为控制国产制剂质量提供依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

FODT-601型光纤药物溶出度实时测定仪（上海富科思分析仪器有限公司）；AUW120D电子天平（日本岛津公司）；pHS-3C精密pH计（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2 试药

尼莫地平标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100270-200002，纯度：100%）；尼莫地平片（厂家A（拜耳医药保健有限公司，批号：115425），厂家B（批号：081103），厂家C（批号：0810023），厂家D（批号：0809165），厂家E（批号：080601），规格均为每片30mg）；所用试剂均为分析纯；水为新制重蒸水。

2 方法与结果

2.1 溶出介质的制备

按2005年版《中国药典》中“尼莫地平片”项下规定[4]，制备醋酸盐缓冲液（pH 4.5，含0.3%十二烷基硫酸钠）作为溶出介质。

2.2 标准曲线的制备

以下试验均避光操作。取尼莫地平标准品适量，经105℃干燥2h后，精密称取0.0338g，置于25mL容量瓶中，加少量乙醇，振摇使溶解，加溶出介质稀释至刻度，得浓度为1352mg·L－1的尼莫地平标准品贮备液。分别精密量取该贮备液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0mL，置于200mL容量瓶中，加入溶出介质稀释至刻度，得系列浓度为 6.76、13.52、20.28、27.04、33.80、40.56mg·L－1的尼莫地平标准品溶液，相当于尼莫地平片20.28%、40.56%、60.85%、81.13%、101.41%、121.69%的药物溶出百分率。于光纤药物溶出度实时测定仪的六通道中分别测定上述系列浓度的尼莫地平标准品溶液于238nm波长处的吸光度（A），以浓度（c）对A进行线性回归，得各通道的线性方程分别为：c1＝252.5A1－0.4（r＝0.9996）、c2＝253.9A2－0.4（r＝0.9997）、c3＝257.6A3－1.0（r＝0.9996）、c4＝254.8A4－0.3（r＝0.9996）、c5＝254.5A5－0.4（r＝0.9996）、c6＝253.5A6－0.8（r＝0.9997）。结果，在6.76～40.56mg·L－1浓度范围内尼莫地平的A与其浓度之间线性关系良好。

2.3 溶出度考察

采用2005年版《中国药典》中规定的溶出度测定条件[4]：桨法，水浴温度为（37±0.5）℃，转速为75r·min－1，溶出介质为醋酸盐缓冲液900mL，溶出时间为30min，测定波长为238nm，采样间隔为30s，溶出限度为标示量的85%。打开光纤药物溶出度实时测定仪，设定各试验参数，参比波长设为550nm，将光程为2mm的光纤探头浸入盛有溶出介质的溶出杯中，待扫描空白后，于6个溶出杯中分别投入1片尼莫地平片，对其溶出过程进行实时监测，获得完整的溶出曲线图。经过整理，5厂家产品的溶出曲线详见图1。由仪器中的实时数据提取并计算出的5厂家产品在不同时间点的平均累积溶出百分率详见表1。

图15 厂家尼莫地平片溶出曲线Fig1 Dissolution curves of Nimodipine tablets from 5pharmaceutical factories

表15 厂家尼莫地平片在不同时间点的平均累积溶出百分率（%%，n＝6）Tab1 Accumulative dissolution percentage of Nimodipine tablets from 5pharmaceutical factories at different time（%%，n＝6）

由图1可知，5厂家产品的溶出过程存在差异，溶出速率明显不同，A厂家产品溶出最慢，D厂家产品溶出最快。

由表1可知，5厂家尼莫地平片30min时的溶出度均符合2005年版《中国药典》的规定，其平均累积溶出百分率均在89%以上；但溶出速率明显不同，在6min时A、B、C、D、E 5厂家产品平均累积溶出百分率分别约29.22%、46.83%、55.10%、71.84%、45.72%。

2.4 数据分析

采用美国食品与药品管理局（FDA）在1999年的《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究》中推荐使用的相似因子（f2）法，对5厂家尼莫地平片的溶出曲线进行评价。相似因子法的基本原理是基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价。其计算的基本假设是对照药品（A厂家）与试验药品（B、C、D、E厂家）的累积溶出度差的平方和最小。计算公式为：Q＝∑Wt（YRt－YTt）2，其中Q为对照药品与试验药品的平均溶出度的方差和，本试验中设Wt＝1，YRt与YTt分别为t时间点对照药品与试验药品的平均溶出度。f2＝50×lg[（1+Q/n）－0.5×100]，其中n为所取时间点的个数。如果50≤f2≤100，则表示2产品的溶出度相似，且f2值越接近100，则两者相似程度越高[5，6]。本研究以进口产品（A厂家）为对照，与其余国产产品（B、C、D、E厂家）在6个时间点的平均累积溶出百分率（见表1）进行对比分析，并统计分析结果，详见表2。

表2 国产产品相似因子的统计分析结果Tab2 The statistical analysis results of similarity factor of Nimodipine tablets from domestic pharmaceutical factories

由表2可见，仅国产E厂家产品的溶出过程与进口A厂家产品相似，但相似程度并不高，而其他国产产品的溶出过程与进口产品均不相似。

3 讨论

光纤药物溶出度实时测定仪是集光导纤维浸入式探头、光导纤维传输系统、CCD检测、计算机软件处理数据一体化的自动溶出度测定仪，其实现了药物溶出度的连续自动化检测和分析，与现有的溶出度测定仪相比，不需取样分析，不需过滤，由计算机直接绘制出完整的药物溶出曲线，真正实现了原位实时的溶出监测，可反映药片的真实溶出过程，更有利于药品内在品质的再评价。通过采用光纤药物溶出度实时测定仪对不同工艺口服固体制剂的溶出过程进行实时监测，分析对比药物的实时溶出曲线，可评价其工艺的合理性，比较不同工艺的优劣，更有利于控制固体口服制剂的药品质量。

由各样品的实时溶出曲线图可以看出，进口厂家产品的溶出缓慢，而且溶出速率恒定，与之相比，国产产品的溶出速率均较快。通过f2分析，国产厂家中仅E厂家产品在溶出过程上与进口产品较相似。由于尼莫地平是降血压药物，吸收较快，若药物溶出过快，使其在体内的浓度达峰值时间就更短，则维持药效的时间也将缩短，且可能会产生不良反应[7]。因此，国产厂家应积极改进现有的制剂工艺，严格控制药物的溶出速率，提高产品的内在品质。

在目前我国的制剂水平下，迫切需要开展药品质量再评价工作，全面考察药品的溶出曲线，以提高固体药物制剂水平，推动国内药品生产厂家改进制剂工艺，全面提高产品质量，缩小国产药品内在质量与进口药品之间的差距。

[1] 范金红，高尚伟，田作明，等.6种尼莫地平片剂的溶出度比较[J].中国药房，2003，14（11）：684.

[2] 吴 琳，李慧义，丁丽霞，等.国产尼莫地平片的溶出度比较[J].药物分析杂志，2007，27（4）：578.

[3] 王晓辉.药物溶出度的测定方法及其进展[J].天津药学，2006，18（2）：68.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：166、167.

[5] 夏锦辉，刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J].中国药学杂志，2000，35（2）：130.

[6] 张启明，谢沐风，宁保明，等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志，2009，40（12）：946.

[7] 孔 彬，李新霞，张奇洲，等.过程分析考察不同厂家尼莫地平片的溶出度[J].中国药品标准，2008，9（4）：279.

Study on the Dissolution of Domestic and Imported Nimodipine Tablets

JIN Li，ZHANG Xiao-dan，GU Zhuo-liang，ZHOU Guo-hua
（Institute of Quality Control of Medical Material and Equipment，Joint Logistic Department of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China）

OBJECTIVE：To study the dissolution of domestic and foreign Nimodipine tablets，and to provide reference for the quality improvement of domestic preparations.METHODS：According to the standard stated inChinese Pharmacopoeia（2005edition），the dissolution curve of Nimodipine tablets from domestic pharmaceutical factories（B，C，D，E）and foreign pharmaceutical factory（A）were determined by fiber-optic real-time dissolution test system.RESULTS：The dissolution rates of Nimodipine tablets in 30min from five pharmaceutical factories met the requirements ofChinese Pharmacopoeia（2005edition）.The average dissolution percentages of Nimodipine tablets from five pharmaceutical factories were all more than 89%while the dissolution rates were different.The average dissolution rates of Nimodipine tablets at 6min from pharmaceutical factory A，B，C，D，E were 29.22%，46.83%，55.10%，71.84%and 45.72%，respectively.CONCLUSION：There is a significant difference in dissolution process between domestic and imported Nimodipine tablets.Domestic pharmaceutical factories should improve preparation technology and control the dissolution rate of drugs.

Nimodipine tablets；Dissolution rate；Investigation；Real-time dissolution curve；Fiber-optic real-time dissolution test system

R972+.4；R927.11

A

1001-0408（2011）17-1602-02

＊主管药师。研究方向：药物分析。电话：025-80867152

2010-06-26

2010-08-17）

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