盐酸阿米替林微孔渗透泵控释片的制备及其体外释放度的考察

冯晶，周苏，郭斌

（1.辽宁医学院，锦州市 121000；2.辽宁医学院附属第一医院，锦州市 121000）

盐酸阿米替林微孔渗透泵控释片的制备及其体外释放度的考察

冯晶1＊，周苏1，郭斌2#

（1.辽宁医学院，锦州市 121000；2.辽宁医学院附属第一医院，锦州市 121000）

目的：优化盐酸阿米替林微孔渗透泵控释片的处方及考察其体外释放度。方法：以体外累积释放度为评价指标，对渗透压促进剂的种类和用量、致孔剂聚乙二醇含量和包衣膜增重率等因素分别进行单因素和正交试验优化处方，并进行体外释放度考察。结果：最优处方为渗透压促进剂为乳糖，用量为190mg，聚乙二醇含量为10%，包衣膜增重率为4%；优化处方所制制剂体外释放行为符合零级释放规律。结论：优化处方合理，制剂体外释药缓慢、平稳。

盐酸阿米替林；微孔渗透泵控释片；体外释放；正交试验；处方优化

渗透泵控释制剂的主要特点是药物以零级速率释放，使药物因血药浓度波动而产生的毒副反应降低到最小，相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长（通常为12～24h），因此可减少服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应等。

盐酸阿米替林（AH）是抗抑郁的常用药，而患有抑郁症的患者在没有看护的情况下有时不能保证每天2～3次自行服药，因此研究每日服用1次的控释制剂具有重要意义。根据药理学研究[1]表明，AH口服后，在整个胃肠道内都有吸收，适合制成每24h服用1次的控释制剂。一般认为，缓控释制剂适用于t1/2短的药物（2～8h），对于t1/2小于1h或大于12h（AHt1/2为31～46h）的药物不宜制成缓控释制剂。但是随着制剂技术的进步，对口服缓控释制剂药物的选择已发生了一些观念性的变化，许多限制已被打破。如地西泮t1/2长达32h，《美国药典》也收载其缓释制剂的产品[2]。因此，笔者制备了AH微孔渗透泵控释片，在本文中主要对其处方进行优化，并根据优化后处方制备了3批样品，考察了其体外释放情况，结果表明其释放药行为符合零级释放规律。

1 仪器与试药

TDP-1.5单冲压片机（中国吉首市中诚制药机械厂）；BY-300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；TU-1800SPC紫外-可见分光光度计（北京市普析通用仪器有限责任公司）。

AH标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100518-200601，含量：99.9%）；AH原料药（武汉银河化工有限公司，批号：080311，含量：99.0%）；AH微孔渗透泵控释片（辽宁医学院附属第一医院，规格：每片含AH 35mg）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，博爱新开源制药有限公司，型号为K30）；醋酸纤维素（CA，国药集团化学试剂有限公司）；聚乙二醇（PEG）400（天津市天力化学试剂有限公司）；邻苯二甲酸二丁酯（DBP，天津市化学试剂一厂）；丙酮、无水乙醇、氢氧化钠等试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 AH微孔渗透泵控释片的制备

片芯：称取AH3.5g与乳糖19g、微晶纤维素75g混合均匀，加入10%PVP乙醇为黏合剂制软材过20目筛制粒，在45℃干燥，20目筛整粒，加入适量硬脂酸镁作润滑剂，混匀均匀后压片得片芯。片重300mg，每片含主药35mg。

包衣：将CA 15g、DBP 3mL、PEG4001.5mL溶于丙酮500mL中，混合均匀制得含CA 3%的包衣液。将片芯放入包衣锅中，包衣锅倾斜角为45°，转速为50r·min－1，片床温度为40℃，包衣液输入速度为6mL·min－1，雾化压力为0.6～0.8MPa。包衣过程至片芯外包衣膜厚度达到预定要求时为止。

熟化：将上述刚包衣完成后的控释片放入烘箱中，40℃下恒温熟化24h。

2.2 体外释放度的测定

2.2.1 标准曲线的制备及回收率、精密度考察。精密称定干燥至恒定的AH标准品10.06mg，置于100mL容量瓶中加水溶解并稀释至刻度，摇匀。制得浓度分别为6.04、8.05、10.06、12.07、14.08、16.10、18.11μg·mL－1的标准品溶液。在239nm波长处测定吸光度。以吸光度（A）与浓度（c）进行线性回归，得回归方程：c＝23.221A+0.0869（r＝0.9999），得AH检测浓度线性范围为6.04～18.11μg·mL－1。取标准品溶液（12.07μg·mL－1）重复测定6次，结果RSD＝1.71%，表明精密度良好。分别称取AH标准品约28、35、42mg（相当于处方量的80%、100%、120%）各3份，精密称定，置于100mL容量瓶中，按处方比例加入空白辅料，加水适量，超声完全溶解后定容，测定吸光度。计算平均回收率为99.85%，RSD＝0.89%，结果表明回收率较高，方法可靠。

2.2.2 释放度的测定。取控释片，参照《中国药典》释放度测定法第二法[3]，以水900mL为溶出介质，转速100r·min－1，介质温度37℃，分别在2、4、6、8、10、12、14、16、24h取样5mL（及时补充同体积溶出介质），以0.45μm微孔滤膜过滤，在239nm波长处测定吸光度，根据回归方程计算浓度及累积释放度。

2.2.3 体外溶出度评价。根据文献[4]以相似因子f2值判断不同处方释放度曲线的相似程度。计算公式如下：

式中，Rt和Tt分别表示t时间点参比制剂和供试制剂的释放度；n为取样次数；Wt是根据实际需要确定的权重系数（本试验Wt＝1）。

如果f2≥50，则认为2条曲线相似，f2越大表明相似程度越高，当2条曲线吻合时f2值为100。

2.3 处方筛选与优化

通过查阅文献[5，6]，影响微孔渗透泵控释片的主要因素有渗透压促进剂种类及用量、致孔剂用量和包衣膜厚度。经前期预试验，确定了对药物释放效果相对较好的各因素的量的范围，并在此范围内进行单因素考察。

以下各试验中包衣液处方见“2.1”项。

2.3.1 渗透压促进剂种类对药物释放的影响。分别以190mg的氯化钠、乳糖和甘露醇为渗透压促进剂对控释片进行释放度试验（片芯增重为4%），结果见图1。

图1 不同渗透压促进剂所制控释片的体外释药曲线Fig1 Drug release profiles of preparation with different osmotic promoter

图1结果表明，以氯化钠为渗透压促进剂在前6h释放极其缓慢，之后才有所释放；以乳糖与甘露醇为渗透压促进剂的释药曲线之间无明显差异且释药较完全；但以甘露醇为渗透压促进剂时前期释药较快。因此选用乳糖为渗透压促进剂。3组间f2值分别为59.30（乳糖与甘露醇）、30.21（乳糖与氯化钠）、27.46（甘露醇与氯化钠）。

2.3.2 乳糖用量对药物释放的影响。以乳糖为渗透压促进剂，考察其用量在150、190、230mg时对控释片释药情况的影响（片芯增重为4%），结果见图2。

图2 不同用量乳糖所制控释片的体外释药曲线Fig2 Drug release profiles of preparation with different contents of lactose

图2结果表明，渗透压促进剂用量不同对制剂的释放有显著影响，随着其用量的增加，释放速度加快。3组f2值分别为48.24（150mg与 190mg）、33.02（150mg与 230mg）、46.79（190mg与230mg）。

2.3.3 致孔剂用量对药物释放的影响。向3%CA-丙酮液中分别加入相当于CA重量5%、10%、15%的PEG400作为致孔剂，对乳糖用量为190mg的片芯包衣（片芯增重为4%），测定累积释放度，结果见图3。

图3 不同含量PEG400所制控释片的体外释药曲线Fig3 Drug release profiles of preparation with different contents of PEG400

图3结果表明，包衣膜中PEG400的量不同对制剂的释放有显著影响，随着包衣液中PEG400的含量增加，释放速度加快。3组f2值分别为48.06（5%与10%）、35.03（5%与15%）、48.91（10%与15%）。

2.3.4 包衣膜厚度（以增重率表示）对药物释放的影响。以乳糖190mg为渗透压促进剂，以片芯增重率为指标来衡量包衣膜的厚度，使包衣膜重量分别达到片芯的3%、4%、5%时，考察包衣膜增重率的不同对释药行为的影响，结果见图4。

图4 不同包衣膜厚度所制控释片的体外释药曲线Fig4 Drug release profiles of preparation with different coating levels

图4结果表明，包衣膜厚度不同对制剂的释药有显著影响，随着包衣膜厚度的增加，释放速度减慢。3组f2值分别为46.58（3%与4%）、27.40（3%与5%）、37.83（4%与5%）。

2.3.5 处方优化。在单因素试验的基础上选取乳糖为渗透压促进剂，以乳糖的用量（A，mg）、PEG400含量（B，%）及包衣膜增重（C，%）作为影响因素，分别选择3水平，采用L9（34）正交设计表安排试验，测定各处方的体外累积释放度。将24h内药物释放度对释放时间进行线性回归，以2、12、24h的累积释放度（y2、y12、y24）及其与时间进行线性回归所得直线的相关系数（r）为评价指标，采用综合加权评分法将上述4个评价指标转化为单一指标进行考察。考察药物前2h的释放有无崩释，以10%为标准；药物12h的释药特性，以50%为标准；药物24h是否释放完全，以90%为标准[7]。对权重系数进行拟定，将累积释放度（y）的权重系数定为1，将r的权重系数定为2。按以下公式计算综合得分（L）：L＝│y2－10%│×100×1+│y12－50%│×100×1+│y24－90%│×100×1+│r－1.00│×100×2。L值越小，表示越接近零级释药规律。

正交试验因素水平表见表1，综合评分结果见表2，方差分析见表3。

表1 因素水平表Tab1 Factors and levels

表2 正交试验结果Tab2 Results of orthogonal design

表3 方差分析结果Tab3 Result of variance analysis

F0.05（2，2）＝19.0，F0.10（2，2）＝9.00

经直观和方差分析可知，包衣膜的增重对释放有显著影响，乳糖的用量对释放有影响。最佳处方为A2B2C2，即乳糖用量190mg，PEG400含量为10%，包衣膜增重4%。

2.3.6 释放均一性考察。按最优处方制备3批控释片，测定其体外累积释放度，结果见图5。

图53 批样品的体外释放曲线Fig5 Drug release profiles of 3batches of samples in vitro

由图5可见，3批制剂体外释药速率在24h内基本恒定，呈现出良好的缓释特征；3批制剂的L值结果分别为14.67、15.43、11.53，表明其重现性好。

2.3.7 释放模型拟合。取控释片1批，将其各释放时间点的实测数据分别采用零级方程、一级方程、Higuchi方程[8]以累积释放度-时间进行拟合，并将拟合所得方程的计算结果进行比较，结果，零级方程的r值最大，为0.9910，表明控释片体外释放呈零级释放特征，详见表4。

表4 体外释放模型的拟合结果Tab4 Results of fitted drug release models

3 讨论

3.1 渗透压促进剂对释放度的影响

片芯中渗透压促进剂的加入对于维持药物的持续释放产生直接的影响。由单因素试验可知，以氯化钠为渗透压促进剂时，前6h的释放极其缓慢，且24h累积释放度远小于乳糖和甘露醇，可能系同离子效应引起：主药和氯化钠虽都解离产生氯离子，但在片芯中氯化钠的量比主药大很多，使主药溶解度减小，释放速度变慢，因此应避免使用与主药有相同离子的渗透压促进剂氯化钠。而甘露醇前期释药较快，所以在本试验中选择释放效果较好的乳糖为渗透压促进剂。

渗透压促进剂用量的选择也很重要，渗透压促进剂的用量多少往往关系到零级释放维持的时间长短。本试验中，随着渗透压促进剂用量的增加，药物释放速度加快，但当渗透压促进剂用量过大时可能发生突释现象。所以只有当其用量选择合适时，才能在要求的时间内有恒定的释放速度。

3.2 包衣膜的组成和厚度对释放度的影响

包衣膜中含有一定量水溶性致孔剂，当包衣片与水接触时，膜中水溶性致孔剂遇水溶解，在原位形成微小的释药孔，包衣膜则形成无数细小肉眼不可见的微孔膜，水通过微孔扩散进入片芯，溶解片芯中的药物、渗透压促进剂和其他成分，建立了渗透梯度，从而控制药物从微孔释药，并减少了传统有孔渗透泵制剂的单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性[9]。微孔渗透泵控释片的包衣膜的组成和包衣膜的厚度是药物释放的关键因素。PEG是CA半透膜中经常使用的致孔剂，控释制剂中较常用PEG400，随着包衣膜中PEG400含量的增加，药物的释放加快。原因是PEG400为亲水性的致孔剂，随着致孔剂含量的增多，在水溶液中沥出后，衣膜表面形成的微孔增多，所以药物的释放加快。包衣膜厚度的增加，降低了水分向膜内的渗透速率，从而使药物向膜外释放的速率减慢。由药物释放曲线图4可以看出，随着包衣膜厚度的增加，药物释放减慢。

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Study on the Preparation and Drug Release in Vitro of Amitriptyline Hydrochloride Porosity Osmotic Pump Controlled-release Tablets

FENG Jing，ZHOU Su
（Liaoning Medical College，Jinzhou 121000，China）
GUO Bin
（The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Jinzhou 121000，China）

OBJECTIVE：To optimize the formula of Amitriptyline hydrochloride porosity osmotic pump controlled-release tablets（AHPT）and to investigate in vitro drug release of it.METHODS：The formula of AHPT was optimized by single-factor test and orthogonal design with in vitro drug release rate as evaluation index using type and amount of osmotic promoter，the content of PEG400and the rate of weight growth of coating membrane as factors.RESULTS：Optimal formula was as follows：osmotic promoter was lactose 190mg，the content of PEG400was 10%，the rate of weight growth of coating membrane was 10%.In vitro drug release behavior of AHPT was up to the character of zero-order drug release.CONCLUSION：Optimized formula is reasonable，and drug release in vitro of preparation is slow and steady.

Amitriptyline hydrochloride；Porosity osmotic pump controlled-release tablets；Drug release in vitro；Orthogonal design；Optimization of formula

R943；R971+.43

A

1001-0408（2011）17-1589-04

＊硕士研究生。研究方向：药物化学。E-mail：fengjing-0001@163.com

#通讯作者：主任药师，硕士研究生导师，博士。研究方向：海洋药用资源开发。电话：0416-4140066。E-mail：jyguobin@126.com

2010-09-25

2010-11-08）