2-甲氧基雌二醇缓控释制剂的体外释药研究

李艳凤

2-甲氧基雌二醇缓控释制剂的体外释药研究

李艳凤

【摘要】目的 考察2-甲氧基雌二醇缓控释制剂的体外释药情况。 方法 按照2010年版《中华人民共和国药典》规定的第一法，分别在pH 7．4 及pH 5．5的释药介质中考察2-甲氧基雌二醇缓控释制剂的体外释药情况。结果 在pH 7．4及 pH 5．5释药介质中，与2-甲氧基雌二醇溶液对照组相比，所制备缓控释制剂均显示出缓释效果且在pH 5．5释药介质中释药相对较快。结论 制备的制剂具有缓控释特性及对肿瘤靶部位的选择性。

【关键词】2-甲氧基雌二醇；缓控释；体外释药

Objective Study the release characteristics of 2-methoxyestradio in vitro of targeted delivery system． Methods According to the first method of the“pharmacopoeia of the People＇s Republic of China”（2010）． In vitro drug release were carried out in the pH 7．4 and pH 5．5 dissolution medium． Results Compared with the control group，the preparation released slowly and released quickly relatively in pH 5．5 dissolution medium． Conclusion The preparation has a sustained release characteristic and tissue targeting selectively in tumour．

【Key words】 2-methoxyestradio，Sustained and controlled release，Drug release in vitro

2-甲氧基雌二醇（2-ME）为体内雌二醇的代谢产物，存在于人体的血液及尿液中。2-ME与雌激素受体的结合率低， 而对多种肿瘤细胞具有抑制作用，不良反应发生率小［1］。其口服胶囊已被FDA批准完成二期临床研究［2］。然而2-ME血浆消除率快，生物利用度低，所以如何使其在体内达到一个长期有效的血药浓度是该药物研究的重难点。

理想的载药体系，不仅应具备较高的载药率，而且还要能实现药物可控缓释，在传送过程（如参与血液循环）中不释放或释放少量药物，当到达癌细胞内部或病变区域且在一定的外界条件下（如pH值变化、温度变化等）才释放出药物从而实现高效治疗［3］。本研究采用本课题组已制备的2-甲氧基雌二醇缓控释制剂（2-MEFA-CHI-SWNTs），对其进行体外释药的研究，考察其缓控释性能及对肿瘤靶部位的选择性。

1　实验材料

RF-5301型荧光分光光度计（日本岛津仪器公司）；十二烷基磺酸钠（天津市光复精细化工研究所）；2-甲氧基雌二醇缓控释制剂（郑州大学药学院）；透析袋，截留分子量：8 000～12 000（美国联合碳化公司）。

2　实验方法

2.1 体外释药介质中的2-ME标准曲线的建立

2-甲氧基雌二醇具有荧光特性，可以用荧光分光光度法进行定量。分别以pH 7.4（血液pH）及pH 5.5（细胞溶酶体pH）的释药介质作为溶剂，配制浓度为10 μg/ml，5 μg/ml ，2 μg/ml ，1 μg/ml ，0.5 μg/ml 的2-ME溶液。利用荧光分光光度计，Ex=290 nm，Em=318 nm测定其荧光强度，并分别建立标准曲线。

2.2 体外释药的考察

透析法：分别精密移取1 ml制剂和2-ME同浓度的对照液，装于透析袋内，两头扎牢，置于转篮内，按照2010年版《中华人民共和国药典》规定的第一法进行测定。释放介质为pH 7.4和pH 5.5含有0.4%十二烷基硫酸钠的PBS溶液各100 ml，设置摇床转速为100 r/min，温度为（37.00±0.15）℃。分别在固定的时间点适量取样，同时补充等量等温的释放介质。样品通过微孔滤膜，取续滤液进行荧光检测。计算样品各时间点2-ME的累积释放量，以时间为横坐标，以累计释放百分率为纵坐标，可分别得到在中性和酸性环境中的体外释药曲线。

3　结果与讨论

3.1 体外释药介质中的标准曲线

因为荧光物质的荧光强度会受到pH值的影响，所以本实验分别建立了在pH 7.4和pH 5.5体外释药介质中2-ME的标准曲线，分别是y=6.575 7x＋3.207 3，R2=0.999 4（pH 7.4）；y=6.725 4x＋1.738 2，R2=0.999 6（pH 5.5）。并分别选取了高、中、低三个浓度的标准溶液，测其回收率均在98%～102%，符合测定要求。

3.2 体外释药的考察

按试验方法2.2项下所示对制剂的体外释药情况进行考察，分别获得制剂在中性和酸性条件下的释药曲线。见图1。

2-甲氧基雌二醇缓控释制剂在体外释放特点和2-ME溶液对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05），累积释放百分率见图1所示。开始的5 h内，2-ME溶液组药物累积释放率已达到93.8%，缓控释制剂组在pH 7.4介质中的累积释放率不足45%，在pH 5.5介质中的累积释放率也仅为66%。溶液对照组的释放在5 h就基本完成，缓控释制剂组释放则相对慢且平稳，在酸性介质中释药在10 h内基本完成，而在中性介质中释药则长达24 h。由此可见，2-甲氧基雌二醇缓控释制剂无论在中性还是酸性环境下都具有一定的缓释效果。由缓控释制剂在pH 7.4及pH 5.5的释放曲线的对比可以看出制剂在酸性介质中释药相对较快，2 h内释放接近50%，而在pH 7.4中性介质中释放不足30%，可见缓控释制剂对2-ME的释放具有一定的pH响应特性，更有利于药物到达内环境偏酸性的肿瘤靶部位，从而增强药物的选择性。

图1　缓控释制剂体外药物释放曲线

参考文献

［1］ 胡海英，张丽娜，张正全，等． 小鼠体内2-甲氧基雌二醇静脉乳剂的药动学及组织分布特征［J］． 郑州大学学报：医学版，2011，46（1）：100-103．

［2］ 刘春红，周倩，王凯． 甲氧基雌二醇的生物功能及其在子痫前期发生中的作用［J］． 生殖与避孕，2014，34（10）：852-856．

［3］ 李琳琳，陈东，丁明慧，等． 磁性微胶囊的制备及其药物缓控释性能［J］．物理化学学报，2007，23（12）：1969-1973．

The Study on Release Characteristics of 2-methoxyestradiol in Vitro of Targeted Delivery System

LI Yanfeng Seventh People’s Hospital of Zhengzhou City，Zhengzhou 450016，China

【Abstract】

【中图分类号】R94

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2015）32-0136-02

doi：10．3969/j．issn．1674-9316．2015．32．096

作者单位：450016 郑州市第七人民医院药学部