四价HPV疫苗预防尖锐湿疣的meta分析

周自广， 宋云焕 (郑州市第一人民医院皮肤科， 郑州 450004;郑州市第一人民医院妇产科;通讯作者，E-mail:zzg00669@6.com)

四价HPV疫苗预防尖锐湿疣的meta分析

周自广1， 宋云焕2*(1郑州市第一人民医院皮肤科， 郑州 450004;2郑州市第一人民医院妇产科;*通讯作者，E-mail:zzg2006619@126.com)

目的 评价四价HPV疫苗预防尖锐湿疣的有效性及安全性。 方法 计算机检索Cochrane图书馆、MEDLINE，EMBASE和CBM，纳入所有关于四价HPV疫苗的随机对照试验，由两名研究者独立提取资料并进行方法学质量评估，试验数据的统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2软件。 结果 共纳入3项随机对照试验(RCT)，包括11 450例女性，meta分析结果显示:疫苗接种组尖锐湿疣的发病率明显低于对照组，差异有统计学意义。主要不良反应较轻微，严重不良反应在疫苗组和对照组保持均衡。 结论 四价HPV疫苗预防尖锐湿疣安全有效。

四价HPV疫苗; 尖锐湿疣; 随机对照试验;meta分析

尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA)是一种由人类乳头瘤病毒(HPV)引起的性传播疾病，其中90%以上与 HPV6，11，16，18 型感染有关［1］。由于目前尚无特异抗HPV的方法，故本病的治疗主要是运用物理及化学的方法去除肉眼可见的疣体，但这些治疗同时也存在比较严重的副作用(如溃疡、瘢痕等)及较高的复发率。近年以HPV感染为出发点研制HPV疫苗成为热点，2006年6月8日，Merck公司开发的四价 HPV6，11，16，18疫苗 Gardasil获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，旨在预防由这些亚型HPV引致的宫颈癌及尖锐湿疣。本研究旨在对四价HPV疫苗预防尖锐湿疣的有效性及安全性进行系统评价。

1 资料及方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 健康人群，入组时对相关类型HPV呈血清反应阴性和聚合酶链反应(PCR)阴性，入组后分为疫苗接种组与对照组。

1.1.3 干预措施 试验组接种四价HPV疫苗，对照组使用安慰剂。

1.1.4 结局指标 尖锐湿疣的发病率。

1.2 检索策略 计算机检索 Cochrane图书馆(2010年第1期)、Cochrane协作网随机对照试验数据库、MEDLINE(1966－2010)、EMBASE数据库(1974－2010)和中国生物医学文献数据库(CBM，1978－2010)。检索词:human papillomavirus vaccine and quadrivalent，限定为随机对照试验。

1.3 文献评价 由两名研究者用统一的表格独立进行纳入文献质量评估和交叉核对。如遇分歧通过讨论或咨询第三人解决。各研究的方法学质量分析按照:①是否正确采用随机分配方法;②是否采用盲法，盲法是否正确实施;③是否报道失访情况;④分配隐藏情况;⑤是否采用意向性分析进行质量评价。

1.4 统计学分析 纳入研究有足够相似性时，采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2软件进行meta分析，否则采用描述性分析。采用卡方检验分析各试验结果间的统计学异质性，以P≤0.05为检验水准;当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型进行合并分析;如研究间存在统计学异质性时，尽可能找出异质性的来源，如不存在临床异质性和方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。纳入的计数资料计算相对危险度(RR)、疫苗效力(VE=1－RR)及95%可信区间(95%CI)。

2 结果

2.1 入选试验基本情况 共检索文献46篇，通过阅读题目和摘要，初步纳入相关文献12篇，进一步阅读全文，又排除9篇，最终3篇文献［2－4］符合纳入标准。3篇文献均为随机对照、双盲、多中心临床试验，共纳入11 450位女性，年龄15－26岁，受试者分别于入组第1天、第2个月、第6个月肌注四价HPV疫苗或安慰剂(见表1)。

表1 各纳入研究的基本情况Tab 1 The general information of enrolled studies

2.2 试验方法的质量评估 3篇文献所采用的随机方法恰当，均为双盲，并具体描述了剔除与退出的数量和理由，按Jadad量表评分3篇文献均为5分，属高质量研究。仅有1篇文献［3］分配隐藏恰当，另2 篇［2，4］未述及(表 1)。

2.3 疗效分析 三项研究［2－4］均报告了尖锐湿疣的发病情况，主要采用符合方案数据分析(per-protocol population，PP)疫苗的疗效，同时三项研究还应用了意向性分析(intention-to-treat，ITT)。

在PP人群中，疫苗组无一例发生尖锐湿疣，而安慰剂组分别有48例、3例和45例发生了尖锐湿疣。3项研究异质性检验P=0.32，表明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析(图1)。合并效应量 RR 为 0.02［95%CI(0.00，0.08)］，P＜0.000 01，表明疫苗接种组尖锐湿疣的发病率低于对照组，疫苗保护效果为98%［95%CI(92% －100%)］(表2)。

图1 四价HPV疫苗与安慰剂比较的meta分析Fig 1 Meta-analysis of quadrivalent HPV vaccine versus placebo

表2 HPV疫苗接种3－5年后对尖锐湿疣的保护效果Tab 2 Protective effect of HPV vaccine on condyloma acuminatum after vaccination for 3－5 years

在ITT人群中，疫苗组共有37例发生尖锐湿疣，安慰剂组分别有86例、4例、82例发生尖锐湿疣。meta分析合并 RR 为 0.22［95%CI(0.15，0.31)］，P＜0.000 01，差异有统计学意义(图1)。疫苗保护效果为78%［95%CI(69% －85%)］(表2)。

2.4 不良反应 疫苗接种组最常见的不良事件是与注射部位有关的不良反应，如局部红肿、疼痛以及麻木等，多为轻度。系统不良反应报道最多的有头痛、眩晕、体温升高、疲乏、肌痛及胃肠道反应等，大多为轻中度。严重不良反应少见，无与疫苗相关的死亡报道。

3 讨论

尖锐湿疣是一种由HPV引起的性传播疾病，国外发病率占性病的第2位，国内发病率仅次于非淋菌性尿道炎和淋病，占性传播疾病的第3位［5］。本病与生殖器癌的发生有一定的关系，故积极有效的治疗具有重要意义。目前的治疗主要包括咪喹莫特、鬼臼毒素局部外用及冷冻、激光、电外科和手术切除等［6］，但这些治疗同时也存在比较严重的副作用(如溃疡、瘢痕等)及较高的复发率。因此，以HPV感染为出发点，在全世界范围内使用HPV预防性疫苗可能是防治HPV感染的最好办法。

本次研究系统评价了四价HPV疫苗预防尖锐湿疣的有效性及安全性。共纳入3个RCT，包括11 450位女性，受试者分别肌注四价HPV疫苗或安慰剂，随访时间为3－5年。结果显示:在PP人群中无一例发生尖锐湿疣，而安慰剂组有96例发生了尖锐湿疣，疫苗接种组尖锐湿疣的发病率低于对照组，疫苗保护效果为98%［95%CI(92% －100%)］。四价HPV疫苗最常见不良事件是局部红肿、疼痛及麻木等反应，多为轻度，严重不良反应少见，无与疫苗相关的死亡报道。

总之，四价HPV疫苗预防相关类型HPV引起的尖锐湿疣安全有效。但本研究尚存在以下问题:①四价HPV疫苗最主要的目的是预防宫颈癌，尖锐湿疣是第二考虑。但生殖系统HPV感染主要通过性行为传播，男性是否有必要接种?②四价HPV疫苗对于未感染的年轻人群有效，对已感染者有无治疗作用?③3项研究仅纳入15－26岁女性，目标人群以外人群是否适宜接种?安全性如何?④预防性HPV疫苗的保护持续时间?远期疗效如何?今后尚需更多的大规模的临床试验以进一步证实。

［1］ Burchell AN，Winer RL，Franco EL，et al.Chapter 6:Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection［J］.Vaccine，2006，24(Suppl 3):S52 － S61.

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［3］ Villa LL，Costa RL，Petta CA，et al.High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up［J］.Br Cancer，2006，95(11):1459 －1466.

［4］ Perez G，Lazcano-Ponce E，García PJ，et al.Safety，immunogenicity，and efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6，11，16，18)L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women［J］.Int J Cancer，2008，122(6):1311 － 1318.

［5］ 倪容之，刘玉峰.现代皮肤性病治疗学［M］.北京:人民军医出版社，2005:693.

［6］ Centres for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006.Human papillomavirus infection［J］.MMWR，2006，55(RR －11):62 －67.

Efficacy and safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine for preventing condyloma acuminatum:a meta analysis

ZHOU Zi-guang1，SONG Yun-huan*(1Dept of Dermatology，First People’s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450004，China;2Dept of Gynecology and Obstetrics，First People’s Hospital of Zhengzhou;*Corresponding author，E-mail:zzg2006619@126.com)

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of prophylactic quadrivalent human papillomavirus(HPV)vaccine in the prevention of condyloma acuminatum.MethodsBy searching Cochrane library，MEDLINE，EMBASE，CBM，the randomized controlled trials(RCTs)about prophylactic quadrivalent HPV vaccine were included.Two researchers independently reviewed the data and assessed the quality.The data were inputted and analyzed by RevMan 4.2 software.ResultsThree randomized controlled trials(RCT)involving 11 450 women met the inclusion criteria.The meta analysis showed that the incidence of condyloma acuminatum was significantly lower in quadrivalent HPV vaccine group than in control group.The majority of adverse events were minor.The incidence of serious adverse events was balanced between vaccine group and control group.ConclusionQuadrivalent HPV vaccine is effective and safe in preventing condyloma acuminatum.

quadrivalent human papillomavirus vaccine;condyloma acuminatum;randomized controlled trial;meta analysis

R752.53

A

1007 －6611(2011)01 －0081 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.022

周自广，男，1975－03生，硕士.

2010－10－26］