肝癌分期与治疗模式的关系探讨

张百红， 王湘辉， 岳红云， 凌昌全 (兰州军区兰州总医院肿瘤科， 兰州 70050;兰州军区兰州总医院眼科;第二军医大学长海医院中医科;通讯作者，E-mail:lingchangquan@hotmail.com)

肝癌分期与治疗模式的关系探讨

张百红1， 王湘辉1， 岳红云2， 凌昌全3*(1兰州军区兰州总医院肿瘤科， 兰州 730050;2兰州军区兰州总医院眼科;3第二军医大学长海医院中医科;*通讯作者，E-mail:lingchangquan@hotmail.com)

目的 初步探讨肝癌分期对治疗模式选择的意义。 方法 将1999－2003年166例肝癌患者纳入研究。采用联合分期记分(the clinic integrated staging score，CIS score)将肝癌患者分为6层，回顾性分析不同治疗模式对生存期的影响，其中单纯中药治疗41例，中药联合化疗或其他非手术治疗90例，未行抗肿瘤治疗仅对症治疗者35例。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-Rank检验，建立分期和治疗模式图。 结果 166例患者整体中位生存期3.8月(95%CI 2.75－4.85)。CIS 0分患者主要行中药治疗联合肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或无水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)，二者生存期比较无统计学差异(P=0.424 3);中药治疗联合TACE在记分1和2分患者分别较单独中药治疗有更长的生存期，但CIS 3分患者二种疗法的中位生存期均为2.0月。CIS 4分患者虽然中药治疗和中药联合化疗的中位生存期(1.7和1.8月)较对症治疗的中位生存期长(0.5月)，但差异无统计学意义。41例主要接受单纯中药治疗的患者中位生存期是2.2 月。其中 CIS 记分1，2，3 和4 的患者中位生存期分别是7.4，2.2，2.0 和 1.7 月。记分1 和 3(P=0.005 5)及记分1和4(P=0.003 8)患者生存期比较有统计学差异。 结论 CIS记分对肝癌最佳治疗模式的选择有一定的指导意义，从而为每位患者提供了从治疗中获得最大受益的可能。

肝癌; 分期; 生存期; 中医药; 多模式治疗

肝癌的预后较差，因为仅有小部分患者适合根治性切除。对大多数不能切除肝癌患者，姑息性治疗的目的是延长生存期和控制症状。各种手术切除以外的多模式治疗，包括中药治疗，近年来发展迅速。肝癌的预后也较过去发生变化［1］。但是，以中药治疗为主的多模式治疗对肝癌预后的影响较少报道。显然，预后也依赖于疾病分期。在这个研究中，我们希望联系各种治疗模式分析不同分期肝癌患者的生存期，为各种治疗模式的选择提供依据。

1 资料和方法

1.1 资料 将1999－2003年166例初次在我科诊断、分期、治疗并有完整随访资料的肝癌患者进行回顾性研究。患者年龄32－82岁，平均54.1岁。男性146例，女性20例(男/女比率7.3)。TNM 分期示Ⅱ期2例，ⅢA期30例，ⅢB期1例，ⅣA期101例，ⅣB期32例，其中Ⅳ期占80.1%。

1.2 方法 肝功能良好并单个肿瘤≤5 cm的患者首先评估并建议手术切除，不纳入研究。肝外转移、浸润广泛切缘无法干净的进展期、双叶或大血管累及的肝癌患者考虑不能切除，接受中药治疗为主的多模式治疗。中药治疗指在中医辩证论治的基础上辅以猫人参、石上柏、石见穿、半枝莲等抗癌中药。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)应用Seldinger法，经皮股动脉穿刺至肝动脉，明确肿瘤供血动脉后超选择插管至靶动脉内进行灌注化疗，将5－氟尿嘧啶、顺铂和吡柔比星灌注完毕后注入碘化油10－20 ml，再将明胶海绵颗粒与造影剂混合后注入肝动脉栓塞癌灶供血动脉，间隔1.5月重复。全身化疗用羟基喜树碱10 mg，每日一次，连续静脉注射10 d，21 d为一周期。免疫治疗应用胸腺肽α1(日达仙)1.6 mg，每周一次，连续肌肉注射6月为一周期。对症治疗指采用常规方法纠正低蛋白血症、止痛治疗。

初次治疗为单纯中药治疗者41例，经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)者68例，经皮酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)者 5例，全身化疗(system chemotherapy)者7例，未行抗肿瘤治疗仅对症治疗者35例，其他(包括放射治疗、射频治疗和未治者)10例。90例(54.8%)患者接受中药治疗联合TACE、PEI、化疗、免疫治疗或其他局部治疗。

正如本研究显示的，“晚期肝癌(advanced HCC)”或“非手术肝癌(nonsurgical HCC)”或“不能切除肝癌(unresectable HCC)”的概念太大，不能精确地定义患者的分期和保证组间一致［2］。我们采用了一个新的肝癌分期系统(表1)，联合分期记分(clinic integrated staging score，CIS score)分期，将患者分层为0－5的可能记分。CIS分期通过相加TNM分期、Child-Pugh和甲胎蛋白(AFP)三个变量的线性记分而构成［3］。

表1 CIS分期Tab 1 The clinic integrated staging scores

1.3 统计学分析 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组或多组生存曲线比较采用Log-Rank检验。所有统计用SPSS10.0软件分析，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存期分析 患者整体中位生存期3.8月(95%CI 2.75－4.85)。初次治疗模式的结果见表2。中药治疗的患者中位生存期2.2月，3月和6月生存率分别是40.0%和35.0%。其他各种治疗模式，包括TACE、全身化疗和对症治疗的中位生存期分别是8.6，7.5 和1.3 月，PEI因为样本较少，未计算出中位生存期。

CIS 0患者主要行中药治疗联合TACE或PEI，二者生存期无统计学差异(P=0.424 3，图1)。我们进一步比较了中药治疗和中药治疗联合TACE患者的生存曲线(图2－4)。CIS 1患者中药联合TACE(n=17)较单独中药治疗(n=6)生存期长(9.3 vs 7.4月);同样CIS 2患者中药联合TACE(n=21)的中位生存期5.7月较单独中药治疗(n=14)的2.2月长，但统计学无差异(P=0.673 6)。CIS 3 患者二种治疗方法的中位生存期均为2.0月。在CIS 4，虽然中药治疗和中药联合化疗的中位生存期(1.7和1.8月)较对症治疗的中位生存期长(0.5月)，但差异无统计学意义(图5)。41例行中药治疗 CIS 1，2，3 和4 患者的中位生存期分别是7.4，2.2，2.0 和1.7 月(图6)。在CIS 1 和3(P=0.005 5)及CIS 1和4间(P=0.003 8)差异有统计学意义，但在CIS 1和2间无统计学差异(P=0.570 0)。

表2 初次治疗与患者的分期特征和生存率Tab 2 The staging and median survival time of primary treatment patients

图1 CIS 0分TACE、PEI的生存曲线Fig 1 Probability of survival had no significant difference between TACE and PEI for CIS 0 patients(P=0.424 3).

2.2 分期和治疗 生存期分析为最终治疗模式的选择提供了依据(图7)，从而使患者接受最受益的治疗模式。该模式适宜于大多数不能切除肝癌的患者。CIS 0分患者可考虑行中药治疗联合PEI或TACE;CIS 1－2分患者可接受中药联合TACE;对于有远处转移的CIS 3－4分患者行中药治疗，并可考虑全身化疗或参加临床试验;最后，CIS 5分的终末期患者只能接受对症治疗。

图2 CIS 1分中药治疗和中药联合TACE的生存曲线Fig 2 Comparison of survival curves for herbs(n=6)and herbs combined with TACE(n=17)in CIS 1 patients.The median survival time was 7.4 months for herbs and 9.3 months for herbs combined with TACE.Difference was not significant(P=0.944 4).

图3 CIS 2分中药治疗和中药联合TACE的生存曲线Fig 3 Comparison of survival curves for herbs(n=14)and herbs combined with TACE(n=21)in CIS 2 patients.The median survival was 2.2 months for herbs and 5.7 months for herbs combined with TACE.Difference was not significant(P=0.673 6).

图4 CIS 3分中药治疗和中药联合TACE的生存曲线Fig 4 Comparison of survival curves for herbs(n=11)and herbs combined with TACE(n=6)in CIS 3 patients.The midian survival for either herbs or herbs combined with TACE was 2.0 months.Difference was not significant(P=0.222 2).

图5 CIS 4分中药治疗、化疗和对症治疗的生存曲线Fig 5 Probability of survival had no signifiacnt difference among CIS 4 patients treated by Chinese herb and chemptherapy，chemotherapy and symptomatic therapy(P ＞0.05).

图6 不同CIS记分中药治疗的生存曲线Fig 6 Survival curves for patients of different CIS score treated by Chinese herbs.Difference is significant between CIS 1 and CIS 3(P=0.005 5)and between CIS 1 and CIS 4(P=0.003 8)，but not between CIS 1 and CIS 2(P=0.570 0).

图7 联合分期系统和治疗模式Fig 7 CIS system and treatment schedule

3 讨论

肝癌的治疗是困难的，因为多数肝癌在诊断时已是晚期并伴有肝硬化。没有单一治疗模式运用于所有肝癌患者，而应该根据患者个体选择合理治疗模式。手术切除为一小部分早期并肝功能良好的肝癌患者提供了根治机会，但绝大多数不能切除肝癌仅能行各种姑息性治疗［4］。在研究各种治疗模式对生存期的影响时，根据肿瘤特征和肝功能状态对肝癌患者精确分层是重要的。因此，在我们的研究中并未采用传统的TNM分期;而是联合TNM分期、Child-Pugh和AFP提出了新的肝癌分期。该分期较Okuda分期［5］提供了更多的信息并有 CLIP记分［6］相似的分层能力，但更适宜于晚期肝癌。为了更准确评价多模式治疗的疗效，我们采用CIS分期对患者分层并分析。

本研究中有41例患者(24.7%)行中药治疗。这占了整个患者的相当比例。虽然有文献报道中药在肝癌中的治疗作用，但更多的是与其他治疗联合应用，且往往病例少而未对患者分层，因此不能精确评价其疗效。我们的研究结果提示，单一中药治疗患者的中位生存期是2.2月。分层分析示中药治疗在CIS 1分较CIS 3分和4分生存期有显著差异，提示单一中药治疗对CIS 1分患者有最大受益。

肝动脉栓塞化疗对于不能手术治疗的肝癌患者来说是一个有效的治疗模式，但随机试验研究并不能证实其能延长生存期［7］。新近文献认为TACE是不能切除肝癌的标准治疗，较好地选择适应证、超选择栓塞化疗和根据患者耐受性及肿瘤反应重复治疗能提高TACE的风险－效益率［7］。我们的研究中68例(40.9%)患者初次治疗为TACE，其中位生存期在不同分层中显示较大差异。在CIS 0，1，2，3分患者中位生存期分别是 54.9，8.6，7.7 和 2.4 月。另外，CIS 0分患者主要行中药治疗联合TACE或PEI，组间比较差异无统计学意义，可能原因之一是样本含量不足导致。Lopez等［8］对88例行TACE的不能切除肝癌进行前瞻性比较研究发现，对于局限性肝癌，TACE能被较好地耐受且有较好的生存期;而对于弥漫性肝癌却无益。重要的是，肿瘤特征和肝功能是决定TACE是否成功的决定因素。实际上，肿瘤特征和肝功能也是构成CIS分期的变量，提示CIS分期对选择适宜TACE患者有一定的作用。如CIS 3分行中药联合TACE患者的中位生存期并没有较单一中药治疗延长。

全身化疗对于不能切除肝癌也是一个重要的治疗模式，因为并不是所有患者都适合TACE或PEI。然而没有信服的证据证明单药或联合化疗能延长肝癌患者生存期［9，10］。本研究中7例接受羟基喜树碱(hydroxycamptothecin)单药化疗的患者中位生存期7.5月。与新近 Thomas等［11］报道的 PIAF 方案化疗的中位生存期(30.9周)相似。在CIS 4，中药联合化疗的中位生存期较中药治疗和对症治疗长，提示中药联合全身化疗可能作为CIS 4患者一种较好的治疗模式。

中药联合TACE、PEI或全身化疗的多模式治疗是不能切除肝癌的理想治疗模式。正如我们研究所示的，中药为主的多模式治疗的肝癌患者有更长的生存期。进一步分层研究证明中药联合TACE较单独中药治疗生存期长。一些组间比较差异无统计学意义可能原因之一是样本含量不足导致。显然，提高中药治疗的疗效是我们的努力方向，但发展中药为主的多模式治疗更是肝癌治疗的重要策略。中药治疗运用中医理论辨证论治，药随证变，体现个体化治疗特点;TACE和化疗可大量杀死癌细胞，但达不到零级杀死;免疫治疗虽不能大量杀死癌细胞，但能杀灭或抑制少量癌细胞。中西医结合，优势互补。近年来，多模式治疗已被广泛应用并提高，但其对生存期的影响尚需大样本多中心研究。

因为尚无分期系统既能对晚期肝癌患者精确分层同时又能指导治疗，我们提出了一个新的肝癌分期系统。这个分期系统对肝癌最佳治疗模式的选择有一定的指导意义，从而为每位患者提供了从治疗中获得最大受益的可能［12］。通过分析多模式治疗对肝癌患者生存期的影响，最后我们绘制了联合记分分期和治疗方案的模式图。这仅仅是不能切除肝癌治疗标准的一个尝试和探索，在广泛应用前尚待前瞻性随机对照试验证实。

总之，CIS记分对肝癌最佳治疗模式的选择有一定的指导意义;在临床中，应考虑肝癌分期选择合理治疗模式，从而有助于患者从治疗中获得最大受益。未来我们希望在获取更大样本病例数的前提下，进行更为深入的研究与分析，以期可在临床实践中为制定肝癌非手术治疗模式作出有益的指导。在进一步的研究中，我们也将涉及另一终点指标——生活质量(quality of life)［13］，并构建适合晚期肝癌的疗效评定标准。

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Relationship between staging and treatment schedule of hepatocellular carcinoma

ZHANG Bai-hong1，WANG Xiang-hui1，YUE Hong-yun2，LING Chang-quan3*(1Dept of Oncology，General Hospital of People’s Liberation Army，Lanzhou 730050，China;2Dept of Ophthalmology，General Hospital of People’s Liberation Army;3Dept of Traditional Chinese Medicine，Changhai Hospital，Second Military Medical University;*Corresponding author，E-mail:lingchangquan@hotmail.com)

ObjectiveTo investigate the clinical value of the clinic integrated staging(CIS)score for the selection of treatment. MethodsA total of 166 patients with hepatocellular carcinoma(HCC)in 1999 －2003 were recruited retrospectively into this study.According to the CIS score，survival time was analyzed in relation to treatment schedule.Types of primary treatment included Chinese traditional medicine in 41 cases，Chinese traditional medicine in combination with chemotherapy or non-surgical treatment in 90 cases，and symptomatic treatment in 35 cases.Survival curves were plotted with the Kaplan-Meier method and compared using a Log-Rank test.A schedule of the CIS score and treatment was depicted.ResultsThe median survival time of all patients was 3.8 months(95%CI 2.75 －4.85).When score 0 patients were treated by herbs combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)or percutaneous ethanol injection(PEI)，there was no significant difference in survival time between them.The survival time of score 1 and 2 patients treated by herbs combined with TACE was longer than that by herbs，but both the median survival time of score 3 patients treated by two ways was 2.0 months.The score 4 patients treated by herbs and herbs combined with chemotherapy had longer median survival time than that by symptomatic treatment，but there was no significant difference.The median survival time of 41 patients treated by Chinese herbal medicine was 2.2 months，7.4 months for score 1，2.2 months for score 2，2.0 months for score 3，and 1.7months for score 4.As expected，difference was significant between score 1 and score 3(P=0.005 5)and between score 1 and score 4(P=0.003 8)，but not between score 1 and score 2(P=0.570 0).ConclusionThe CIS score provides a guideline to select the best treatment option for offering each patient the most benefit.

hepatocellular carcinoma;staging;survival;Chinese herbal medicine;multimodality treatment

R735.7

A

1007 －6611(2011)01 －0001 －06

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.001

上海市卫生局科研基金资助项目(2002L004A)

张百红，男，1970－04生，博士，副主任医师，E-mail:bhzhang1999@126.com.

2010－10－18］