戈舍瑞林在绝经前乳腺癌内分泌治疗中对卵巢功能抑制作用的前瞻性临床研究

毛启新 张乐 张敏 张瑾

1.天津医科大学附属肿瘤医院乳腺三科，国家教育部乳腺癌防治重点实验室，天津 300060；2.天津市第三中心医院急症科，天津 300060

乳腺癌是一种激素依赖性的疾病，辅助内分泌治疗在预防术后复发和转移中起着重要作用。目前临床研究和应用较多的药物是第三代芳香化酶抑制剂，主要适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。而我国的乳腺癌患者中约有60%～70%处于绝经前期，其中约60%的患者雌激素受体阳性。对于这些患者卵巢去势［1］成为一种新的内分泌治疗手段。戈舍瑞林（goserelin）是目前研究最广的治疗绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的促性腺释放激素类似物（LHRH-A），该药可起到药物去势的作用，使患者的雌激素降至绝经后的水平［2］。本院自2005年起，对172例绝经前乳腺癌患者采用戈舍瑞林治疗，观察治疗后月经状态的变化情况，测定其血清激素水平，并进行相关数据的统计和分析。

1 资料和方法

1.1 病例选择 本院自2005年起，共收治172例绝经前乳腺癌患者（末次月经在入选前1年内），年龄41～55岁，中位年龄48.5岁。所有患者按年龄分为41～45岁组，46～50岁组，51～55岁组。所有患者在乳腺癌改良根治术或保乳术后均行以含蒽环类化疗药为主的化疗6个周期，阳性淋巴结≥4和保乳患者化疗结束后再行局部放疗。接受戈舍瑞林治疗前所有患者的卡氏评分均>70，治疗前心电图、血常规、肝肾功能正常，血清雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）均处于绝经前水平。

1.2 治疗方法 治疗所用LHRH类似物戈舍瑞林（商品名：诺雷德，zoladex；英国阿斯利康制药有限公司生产）为缓释植入剂。戈舍瑞林3.6 mg，腹部皮下注射，每28 d为1个周期，首次注射在患者化疗和（或）放疗结束6个月后进行。按戈舍瑞林治疗总剂量不同将各年龄段患者分别分为3、6和12个周期组。治疗期间所有患者未同时行其他内分泌药物治疗、化学治疗和放射治疗。

1.3 观察项目及评价标准 在戈舍瑞林注射前1 d测定各组患者血清E2、FSH和LH水平，在完成相应剂量的戈舍瑞林治疗后2周再次测定激素水平。治疗结束后随访12个月，记录各组患者的闭经持续时间和闭经人数，对随访结束时仍闭经的患者再次测定血清E2、FSH和LH水平。

根据2008版乳腺癌NCCN指南，将治疗结束后随访12个月时仍闭经且E2、FSH在绝经后范围内（E2<40 ng/L、FSH 30～118 U/L）的患者视为达到绝经状态。

1.4 不良反应评价标准 询问并记录不良反应发生情况，如潮热、性欲减退、阴道干涩、头痛和失眠等，按WHO抗癌药物不良反应标准分为0～Ⅳ度。

1.5 统计处理 采用SPSS 13.0统计学软件处理，组间均数比较采用方差分析，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 戈舍瑞林治疗后随访12个月中位闭经时间及闭经患者比例 所有患者治疗结束后随访12个月。41～45岁年龄段患者，除用药12个周期组中有1例处于绝经前水平（E266.21 ng/L，FSH 19.78 IU/L），其他各组间相比差异无统计学意义（P=0.109）。46～50岁年龄段患者，除3个周期组中有1例患者处于绝经前水平（E257.31 ng/L，FSH 3.67 IU/L），其他各组间相比差异无统计学意义（P=0.055）。51～55岁年龄段患者，除3个周期组中有2例处于绝经前水平（E2分别为49.25和58.39 ng/L，FSH分别为14.44和6.61 IU/L），6和12个周期组明显高于3个周期组（P=0.044和0.004，表1）。

表1 各组治疗结束后随访12个月中位闭经时间及闭经患者比例Tab.1 Median time of amenorrhea and menopause rate after 12-month follow-up in each group

表2 不同年龄组不同剂量戈舍瑞林治疗前后激素水平测定Tab.2 Comparison of serum hormone levels before and after treatment with goserelin in each group

2.2 戈舍瑞林治疗前后激素水平测定 各年龄组不同剂量戈舍瑞林治疗前后血清E2、FSH、LH水平见表2。各年龄组3和12个周期戈舍瑞林治疗后血清E2、FSH、LH与治疗前相比差异均有统计学意义（P<0.01）。

2.3 不良反应 治疗过程中患者的白细胞、血红蛋白和血小板计数无明显变化。血浆转氨酶、胆红素、白球蛋白、尿素氮、肌酐、钙和磷等指标也均在正常范围之内。所有病例治疗前后心电图均无明显异常。9 例患者于治疗后出现血脂升高，可能与使用戈舍瑞林有关。6 例患者于注射部位出现红肿，未经特殊处理自然消退。患者在治疗后出现的具体不良反应见表3。

表3 戈舍瑞林治疗后出现的不良反应Tab.3 Adverse effects after treatment with goserelin(n)

3 讨 论

1996年Lancet［3］发表早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）关于卵巢去势在辅助治疗中的研究结果：⑴绝经前妇女卵巢去势可明显提高无病生存率（disease free survival，DFS）和总生存率（overall survival，OS）；⑵无论是否有淋巴结转移，临床都有获益。目前多项国际多中心试验也证实：第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）用于绝经后乳腺癌患者辅助治疗，显示出超越三苯氧胺的优势［4］。但对于绝经前女性，由于卵巢是雌激素的主要来源，必须在卵巢去势的基础上才能使用AI。ZEBRA试验［5］结果显示，对ER阳性，淋巴结阴性，绝经前或围绝经期的早期乳腺癌患者，术后使用戈舍瑞林和辅助CMF化疗的疗效相当。Taylor等［6］分析SWOG、NCCTG和ECOG等有关戈舍瑞林治疗晚期乳腺癌的多中心临床试验的结果证实：戈舍瑞林和卵巢切除治疗晚期乳腺癌的DFS和OS相似，潮红等不良反应耐受性好。

本研究将绝经前乳腺癌患者分为3个年龄组，详细研究了每个年龄组患者使用不同剂量戈舍瑞林治疗后对月经状态的影响和激素水平的变化情况。研究发现，在同一年龄组的患者中，患者中位闭经时间和随访结束时绝经患者的比例随着戈舍瑞林治疗疗程的增加而增加。Matsumoto等［7］报道，28例绝经前乳腺癌患者（年龄31～55岁）给予戈舍瑞林治疗（3.6 mg，28 d重复，持续1年），此后的随访观察显示，22例患者月经恢复（年龄31～53岁，中位年龄45.1岁），6例患者月经未恢复（年龄50～55岁，中位年龄52.5岁），总的恢复率为78.6%，其中50岁以下患者月经恢复率为81.8%，51岁以上患者月经恢复率为66.7%；在22例月经恢复的患者中，有15例（68.2%）在最后一次给药后6个月内月经恢复正常。本研究中各组患者随访12个月时的绝经患者比例均高于Matsumoto等［7］的报道，其原因可能为本研究中患者均行6个周期的术后化疗，而化疗药物可直接损伤卵巢功能，导致循环雌激素水平的降低，并表现出短暂或永久的停经症状。有研究显示［8］化疗对月经的影响随着年龄增加而不同，年轻患者停经相对发生晚，>45岁患者更易永久性停经，而<45岁，尤其是<40岁的患者月经受化疗影响较小，停经后更易恢复。

通过对治疗前后血清激素水平的测定，发现在各年龄组中，E2在3、6和12个周期治疗后始终维持在绝经后水平，LH、FSH也明显降低，与治疗前相比差异有统计学意义，说明戈舍瑞林通过抑制垂体LH、FSH的分泌抑制卵巢E2的生成。张志强等［9］研究发现，在应用戈舍瑞林后4～7 d时血清E2水平有一过性升高，而FSH和LH没有明显变化，在用药2周后E2、FSH和LH均明显降低。本研究并未在用药后早期测定血清E2、LH和FSH的水平，因而E2、FSH和LH仅呈现一个逐渐下降的趋势。

耐受性方面Franco等［10］认为，戈舍瑞林的不良反应较少，主要为绝经期症候群反应，如潮热、性欲减退、阴道干涩和失眠等，同时伴有头痛和骨痛等，所有患者均能耐受，无因不良反应而终止治疗者。综上所述，不同剂量戈舍瑞林对不同年龄绝经前乳腺癌患者月经状态的影响不同。本研究中12个周期戈舍瑞林治疗对41～45岁和46～50岁组的持久抑制作用不够明显，应该在以后的研究中对这2组患者设立18和24个周期组进行观察，同时各组应加大样本量，延长随访时间，以期得到更有意义的结果。

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