抗菌药物治疗溃疡性结肠炎临床疗效再评价—Meta分析

龚 镭,陆 健

(南京医科大学附属无锡第二人民医院消化内科,江苏无锡,214000)

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)简称溃结,是直肠和结肠的一种慢性非特异性的炎症性疾病。溃疡性结肠炎的病因目前还不明确,与其可能有关的因素包括感染、遗传、免疫、饮食、环境及精神心理因素[1-3]。越来越多的的研究表明肠道细菌在溃疡性结肠炎的发病过程中占有一席之地[4-7]。无菌大鼠不会患溃疡性结肠炎,但是一旦将细菌引入肠道,大鼠就有可能出现溃疡性结肠炎[8-10]。研究人员还发现在溃疡性结肠炎患者的肠道中,一些促进肠道炎症产生的有害细菌,如拟杆菌属、埃希氏杆菌的浓度较高,同时还伴有双歧杆菌属、乳酸杆菌[11-13]等肠道益生菌浓度的下降。不少数据亦显示溃疡性结肠炎患者的肠道细菌浓度高于正常人群,并且和疾病的严重程度成正比[14],同时细菌的组成也与常人不同,作者称之为肠道菌群失调,这会促进肠道炎症的产生[15],因此,使用抗菌药物改变肠道细菌的浓度和组成可能会对溃结的治疗有利。20多年来,医学界使用过多种抗菌药物辅助治疗活动期慢性溃疡性结肠炎,但疗效不一,为可靠的评价抗菌药物在溃结治疗中的地位,作者对前瞻性临床试验的研究作Meta分析,报告如下。

1 材料与方法

1.1 文献检索

应用计算机检索抗菌药物辅助治疗溃疡性结肠炎的相关文献。检索所选用的资料来源有Medine数据库(1966年-2009年 06月)、Embsae数据库(1980年-2009年06月)、Cochrane协作网RCT注册数据库(2009年)、美国国立医学图书馆网站PubMed(2009年06月)和国内各种文献数据库(2009年06月)。检索主题词为抗菌药物(antibiotics OR antimicrobial OR antibacterial)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、随机对照试验(randomized controlled trial)。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准:(1)设立安慰剂或空白对照的平行设计的随机、对照、双盲试验。

(2)研究对象:均为溃疡性结肠炎患者,包括轻、中、重度。根据T ruelove和Witts[16]的严重度分级,以及Baron的内镜下分级标准作为诊断依据:0级为黏膜正常;Ⅰ级为黏膜充血,血管模糊;Ⅱ级为黏膜有接触性出血;Ⅲ级为黏膜有自发性出血;Ⅳ级为黏膜可见大小不等的溃疡。有明确的治疗期限及观察终点,以临床及结肠镜下表现改善与否作为疗效评估的依据:①完全缓解:每天排成形大便≤3次,无血便,体温正常,溃疡性结肠炎的全身症状消失,实验室检查大致正常,结肠镜下及活检组织的显微镜下表现均无急、慢性炎症的证据;②部分缓解:以上各点均有不同程度的改善,但未达到完全缓解;③病情无变化:即治疗前后临床及结肠镜下均无明显改变;④病情恶化:治疗后临床及结肠镜下表现进一步加重。本研究只将患者分为治疗有效和治疗无效,治疗有效包括完全缓解和部分缓解,治疗无效包括治疗后病情无变化或恶化。

(3)所有受试者在试验前未接受其他药物治疗,在试验过程中,抗菌药物均作为溃结的辅助治疗药物,联合激素和/或氨基水扬酸类治疗。

1.2.2 文献排除标准:非随机研究;观察性综述;综述;研究对象不符合纳入标准;抗菌药物单独治疗溃疡性结肠炎;无研究终点指标的资料,低质量研究。

1.3 资料提取

对检索收集到的文献,分别由两人通过阅读文献的标题、摘要,排除明显不符合纳入标准的试验后,对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文,以确定是否真正符合纳入标准,并进行交叉核对纳入试验的结果,对于难以确定是否纳入的试验,通过讨论解决分歧。摘录内容:受试者一般特征(年龄、性别)、试验细节设计(随机分组序列的产生方法、对照组的设定、盲法的设定、退出与失访的情况)、干预措施(抗菌药物的名称、剂量、给药方式、治疗时间)、对溃疡性结肠炎的定义、诊断标准、临床缓解的定义等。

1.4 文献质量评价

对入选本研究的 RCT采用 Jadad评分标准[17-18]进行质量评价,主要项目包括随机分配、盲法设置、退出、失访等指标。Jadad评分标准是5分制标准,≤2为低质量研究,≥3为高质量研究。文献由两名研究者独立进行质量评价,评分出现差异时经讨论决定。

1.5 统计分析方法

对数据合并分析采用Mantel-Haenszel方法(固定效应模型)和/或 DerSimonian-Laird方法(随机定效应模型),计算采用Cochrane国际协作网提供的RevMan 4.2软件。计算试验组和对照组的优势比(odds ratio,OR)及 95%可信区间(confidence interval,CI),应用Q检验衡量各研究之间的异质性,若同质性较好,即P>0.05时,用固定效应模型进行分析,反之,如果异质性检验有显著统计学差异,即P<0.05时则用随机效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献132篇,经过筛查共有11篇RCT文献,其中9项研究[19-27]符合本研究的入选标准(表1),另外2项研究一项[28]由于不是以临床和内镜下缓解为观察终点而被排除,一项[29]没有盲法设计被排除。9项研究中有1项研究[27]试验组和对照组中除溃疡性结肠炎患者外,均包含一定数量的克罗恩病患者,作者仅纳入溃疡性结肠炎的患者做研究。这9项试验的研究对象一致,有关活动期慢性溃疡性结肠炎的定义明确,诊断标准、方法一致,临床缓解的定义基本相同,各试验的干预、对照方法阐述清楚,病例的基线资料可比,虽样本大小不一,但统计方法正确,对结果的解释合理。

表1 入选研究的基线特征

本研究共纳入449例溃疡性结肠炎患者,包括轻、中、重型,其中223例接受了抗菌药物的治疗,226例为安慰剂对照。所使用的抗菌药物包括万古霉素、甲硝唑、妥布霉素、妥布霉素加甲硝唑、环丙沙星、利福昔明、阿莫西林+四环素+甲硝唑,给药方式为口服和静滴,联合治疗溃结的药物包括激素、激素+氨基水扬酸。在抗菌药物组中18例(8%)使用万古霉素,19例(8.5%)使用甲硝唑,42例(19%)使用妥布霉素 ,19例(8.5%)使用甲硝唑+妥布霉素,101例(45%)使用环丙沙星,14例(6.5%)使用利福昔明,10例(4.5%)使用阿莫西林+四环素+甲硝唑,疗程为5天～6月。抗菌药物组的临床缓解率为75.3%,安慰剂组的临床缓解率为59.2%。

2.2 Meta分析结果

作者首先对9项原始研究进行meta分析(图1),试验组223例,对照组 226例。异质性检验显示P=0.22,提示各研究之间同质性较好,均采用固定效应模型。Meta分析综合检验结果认为,抗菌药物辅助治疗活动期溃疡性结肠炎与安慰剂相比,在临床缓解率上具有显著性差异(P=0.0004),抗菌药物组相对于安慰剂组OR值为2.09(1.39,3.12)。9项研究的漏斗图没有明显的不对称,提示没有较大的偏倚(图2)。

图1 抗菌药物治疗溃疡性结肠炎的Meta分析森林图

图2 抗菌药物治疗溃疡性结肠炎的偏倚漏斗图

在后续随访研究中,有5篇文献[19-21,26,27]提及随访时出现严重并发症如中毒性巨结肠、危及生命的肠道大出血等。作者对其再次进行了亚组分析(图3)。试验组119例,对照组117例。异质性检验显示P=0.90,提示各研究之间同质性较好,均采用固定效应模型。Meta分析综合检验结果认为,抗菌药物与安慰剂组相比,在严重并发症的出现几率上无统计学差异(P=0.25)。OR值为0.62(0.27,1.40)。5项研究的漏斗图有较明显的不对称,提示可能存在发表偏倚(图4)。

图3 抗菌药物预防溃疡性结肠炎并发症出现的疗效meta分析森林图

图4 抗菌药物预防溃疡性结肠炎并发症出现的疗效偏倚漏斗图

2.3 敏感性分析

2.3.1 抗菌药物短期辅助治疗溃疡性结肠炎的meta分析:作者仅纳入抗菌药物短期辅助治疗溃疡性结肠炎的8项研究[19,20,22,23-27],排除了一项研究[21]。共纳入366例患者,试验组185例,对照组181例。Meta分析结果见图5。异质性检验显示P=0.19,提示各研究之间同质性较好,均采用固定效应模型。Meta分析综合检验结果认为,抗菌药物短期辅助治疗活动期溃疡性结肠炎与安慰剂相比,其效果具有显著性差异(P=0.004),OR值为1.93(1.24,3.01)。8项研究的漏斗图没有明显的不对称,提示没有较大的偏倚(图6)。

2.3.2 口服抗菌药物辅助治疗溃疡性结肠炎的meta分析:作者纳入给药方式为口服的6项研究[19,21,22,24,25,27],排除了3项研究[20,23,26]。共纳入316例患者,试验组156例,对照组160例。Meta分析结果见图7。异质性检验显示 P=0.24,提示各研究之间同质性较好,均采用固定效应模型。Meta分析综合检验结果认为,口服抗菌药物辅助治疗活动期溃疡性结肠炎与安慰剂相比,其效果具有显著性差异(P<0.0001)。OR值为2.71(1.67,4.40)。6项研究的漏斗图见图8,可见有较明显的不对称,提示可能存在一定的偏倚,尤其是发表偏倚。

图5 抗菌药物短期治疗溃疡性结肠炎的Meta分析森林图

图6 抗菌药物短期治疗溃疡性结肠炎的偏倚漏斗图

2.3.3 静脉使用抗菌药物辅助治疗溃疡性结肠炎的Meta分析:作者纳入给药方式为静滴的3项研究[20,23,26],排除了6项研究[19,21-22,24-25,27]。共纳入 133例患者,试验组67例,对照组66例。Meta分析结果图9,异质性检验显示 P=0.96,提示各研究之间同质性较好,均采用固定效应模型。Meta分析综合检验结果(Test for overall effect)认为,静脉使用抗菌药物辅助治疗活动期溃疡性结肠炎与安慰剂相比,其效果没有显著性差异(P=0.84),OR值为1.08(0.50,2.32)。

图7 口服抗菌药物治疗溃疡性结肠炎的meta分析森林图

3 讨 论

目前有不少的临床RCT研究抗菌药物辅助治疗溃疡性结肠炎的疗效,但是各项研究对溃疡性结肠炎的诊断标准、临床缓解的定义以及疗效评估等不尽相同,其结果也有争议,有些研究显示抗菌药物辅助治疗溃疡性结肠炎有助于提高其临床缓解率,有些研究却显示抗菌药物没有明显效果。

作者的9项原始研究一共收集试验组病例223例,对照组226例。Meta分析综合检验结果(Test for overall effect)表明,与安慰剂相比较,抗菌药物治疗组的活动期UC在临床诱导缓解率方面,高于前者,统计学处理有显著性差异(P=0.0004;OR:2.09;95%CI:1.39,3.12)。由此可见,抗菌药物在诱导活动期UC临床缓解方面,其效果应当肯定。但是,也必须看到抗菌药物治疗的有限性,其地位应当居于皮质类固醇和氨基水杨酸类制剂之后。

图8 口服抗菌药物治疗溃疡性结肠炎的偏倚漏斗图

图9 静脉使用抗菌药物治疗溃疡性结肠炎的Meta森林图

敏感性分析也是评价抗菌药物治疗UC疗效重要方法。作者对8项短期使用抗菌药物治疗UC的研究作了敏感性分析。短期治疗的定义时间为5～14 d,排除了一项治疗时间为180天的研究。分析显示,抗菌药物短期治疗活动期UC与安慰剂相比,在临床诱导缓解率上有显著性差异(P=0.004;OR:1.93;95%CI:1.24,3.01)。作者也根据给药方式不同作了相应的敏感性分析,发现了不同的给药途径产生的结果不一样。给药方式为口服的6项研究的敏感性分析结果显示,活动期UC口服组与安慰剂组比较,口服抗菌药物治疗在临床诱导缓解率方面优于安慰剂组,统计学比较具有显著性差异(P<0.0001;OR:2.71;95%CI:1.67,4.40)。但是,对其所作的漏斗图有较明显的不对称,提示可能存在偏倚,尤其是发表偏倚。与此同时,作者也对静滴给药方式的3项研究作敏感性分析,发现静脉使用抗菌药物治疗活动期UC与安慰剂组相比较,在临床诱导缓解率方面没有统计学显著性差异意义(P=0.84;OR:1.08;95%CI:0.50,2.32)。6项给药方式为口服的研究中,只有2项研究显示抗菌药物治疗UC没有明显疗效,OR值(2.74)比9项原始研究的OR值(2.09)大;相比之下,给药方式为静滴的3项研究均显示抗菌药物治疗溃疡性结肠没有明显疗效,敏感性分析结果也支持这一结论。这就说明口服抗菌药物可能更有助于UC的临床出现诱导缓解,而静脉使用抗菌药物治疗可能无效。这一结果的发现与与伪膜性肠炎治疗情况很相似。在伪膜性肠炎的治疗中,应用口服甲硝唑或万古霉素疗效明显高于静脉用药。实际上,Campieri[30],Gionchetti[31]等曾经提出过抗菌药物治疗活动性UC时,经口给药方式可能比较合适。应用的抗菌药为应当是作用于肠道,且不为肠道吸收者;不主张采用静脉给药途径使用抗菌药物治疗UC。究其原因,可能是静脉用药过程中,抗菌药物在肠道内难以达到有效浓度。需要指出,静脉用抗菌药物治疗慢性UC的研究目前只有3个,且均为小样本临床试验。所以,对此尚难以过早定论,还有待进一步临床试验及综合分析。

作者还对抗菌药物防治UC并发症的作用作了分析。作者的资料中有5篇文献进行了后续随访研究,随访的项目中概括了中毒性巨结肠、肠道大出血等危及生命的严重并发症。进一步的meta分析结果显示,抗菌药物与安慰剂组相比,活动期UC相关的严重并发症的发病率组间比较无统计学显著差异(P=0.58;OR:0.78;95%CI:0.33,1.87)。

综上所述,作者的Meta分析表明,抗菌药物治疗活动期UC可以提高临床诱导缓解率,在联合皮质类固醇治疗时尤其明显。在疗程上,短期使用抗菌药物即可以促进获得诱导缓解,但长期使用抗菌药物治疗UC是否更有利于提高UC的临床诱导缓解和维持缓解还有待更多的RCT研究证实。在给药方式上,口服抗菌药物在临床诱导缓解方面显著优于静脉给药途径。但是,就UC并发症的防治而言,抗菌药物的效果与对照组比较无显著性差异。

尽管作者的Meta分析特别注重文献的质量问题,在分析上也尽量做到多方面多角度,但仍具有一定的局限性。这主要表现在:①本研究虽然采取了广泛的检索策略,但对于尚未发表的研究文献,作者无法获取。所以,不能排除潜在的发表偏倚。②本研究虽然对meta分析作了漏斗图比较,但是漏斗图的对称与不对称目前还没有证实的确切定义,判断主要通过视觉的观察。众所周知,视觉观察本身就具有主观性,不同观察者之间解释结果可能不尽一致。目前虽然有几种统计学方法检测和评判研究效应与样本大小之间的关系,如回归分析或排列校正分析,但是这些方法的特异性、适用性以及有限性方面存在争论,而RevMan 4.2软件没有提供任何有效的检验方法。③由于在期刊中发表的文献原始资料罗列不可能十分详尽,因此难以对年龄、性别、病变范围及病程等因素进一步作分层分析。当然,目前也还未见到因为这些因素而影响研究结果的报道。④本研究所纳入的文献未提及药物副作用和成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA),故也缺乏这一方面的Meta分析。

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