高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍(附5例报告)

穆 静,安 磊,王晓伶,杨 玲

(北京市回民医院神经内科,北京,100054)

作为新一代头孢类抗生素,头孢米诺钠抗菌作用优于其它三代头孢菌素,具有体内分布广泛,抗菌谱广,耐β-内酰胺酶,双重杀菌机制,短时间内杀菌,不良反应发生率低等特点,特别适合于中重度感染的初始经验性治疗,对提高初始治疗的成功率有积极的影响。因此,近十年来头孢米诺钠已广泛应用于临床各科抗菌治疗。头孢菌素类抗生素可引起的凝血功能障碍而导致出血[1-4],北京市回民医院急诊科、神经内科、康复科于2007年11月～2009年3月应用头孢米诺钠于下呼吸道感染患者,相继出现5例不同程度的凝血功能障碍导致呕血、血尿、黑便等现象,现对其临床资料进行回顾性分析,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2007年11月～2009年3月本院急诊科、神经内科、康复科应用头孢米诺钠治疗下呼吸道感染出现凝血功能障碍患者5例。男2例、女3例,年龄82～89岁,平均(86±2.6)岁。其中原发疾病为老年痴呆1例,脑卒中4例;伴慢性肾功能不全4例,低蛋白血症4例,低氧血症5例。入院后均使用头孢米诺钠2～4 g/d,0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解静脉滴注,总量20～40 g,持续时间5～12 d,均未联合使用其它抗生素。

1.2 方法

收集5例患者的病历资料进行回顾性分析,排除血液系统疾病、弥散性血管内凝血、应激性出血可能,记录患者用药后凝血功能障碍临床表现、发生时间和转归以及用药前后凝血功能指标、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、丙氨酸基转移酶(ALT)、血钙(Ca2+)等指标的测定结果。

2 结 果

2.1 凝血功能障碍发生情况

从开始使用头孢米诺钠到临床出现凝血功能障碍时间为5～12 d,平均(8.4±2.6)d,主要表现为呕血、血尿、黑便、创面渗血。轻者仅表现为镜下血尿,重者出现上消化道大出血,1例患者同时出现痰中带血、肉眼血尿和褥疮创面渗血。

2.2 患者用药前后凝血指标比较

5例患者均无血液病史,用药前后比较凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)用药后显著延长(PT t=-3.638,P=0.022;APTT t=-3.236,P=0.032;INR t=-3.493,P=0.025),凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)、血小板、肝功能、肾功能、血钙用药前后均无统计学显著性差异(见表1)。

表1 5例高龄患者应用头孢米诺钠前后凝血指标结果比较

2.3 处理和转归

5例患者一经考虑为药物相关性凝血功能障碍,均给予停用头孢米诺钠,并予奥美拉唑、氨甲环酸、立止血等治疗,同时维生素K110 mg/d肌注2～3 d,其中1例输悬浮红细胞2 U,1例输新鲜冰冻血浆400 mL。结果3例死亡,2例好转,好转者24～48 h复查凝血指标INR<2.0。

3 讨 论

社会老龄化导致的高龄老人日益增多,其用药安全性的问题引起广泛关注。β-内酰胺类抗生素常见不良反应除过敏反应,大剂量所致中枢神经系统毒性反应外,对凝血功能的影响不容忽视,高龄老人尤为突出。本文回顾分析5例平均年龄(86±2.6)岁的高龄患者,在应用头孢米诺钠后出现不同程度的凝血功能障碍,希望引起临床重视。

Yasunaga等[5]在1990年即报道了头孢米诺钠对凝血系统的影响,用药后导致PT,APTT明显延长,而未见血小板减少,与本组病例观察到的结果一致。此前,头孢哌酮是以往报道最多的引起凝血功能障碍的β-内酰胺类抗生素[1]。β-内酰胺类抗生素在临床上的作用机理均相似,其引起凝血功能障碍的机理也类似。VitK依赖性低凝血酶原血症是引起凝血功能障碍最主要原因。有众多关于β-内酰胺类抗生素引起VitK缺乏所致的PT延长或(和)出血的报告[6-8]。人体的VitK来自于食物和肠道细菌的合成,营养不良摄入不足可导致VitK缺乏,β-内酰胺类抗生素通过抑制和杀灭肠道正常菌群,导致VitK合成障碍,需VitK参与才能在肝细胞中合成的VitK依赖性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)就不能正常合成,血液缺乏正常的凝血因子,则凝血功能出现异常。另外近年来大量的药理研究也证实,β-内酰胺类抗生素特别是含有甲噻四唑基团(MTT)侧链的头孢菌素还可直接抑制微粒体的羧化活性或VitK氧化还原酶,影响依赖VitK的凝血因子羧基化,引起VitK依赖性凝血因子缺乏[9]。头孢米诺钠在其3位侧链上恰恰具有MTT基团。头孢甲肟(Cefmenoxime,CMX)、头孢替坦(Cefotetan,CT T)以及头孢美唑(Cefmetazole,CMZ)等,也有MTT基团,故也可能出现这种凝血功能异常,应引起注意。大剂量、长时间使用第三代头孢菌素还可引起血小板功能障碍而导致凝血功能异常,其原因是通过免疫介导引起免疫反应而破坏血小板,或药物竞争性地与血小板膜受体结合,削弱了血小板聚集功能,从而导致出血。本组病例均无血小板减少,但不排除血小板聚集功能受抑制促进凝血功能障碍。

从本组观察病例中发现,4例伴有不同程度的肾功能衰竭、营养不良、低蛋白血症、低氧血症,其中3例死亡。1例虽未伴有上述危险因素,但是长期鼻饲病人,经治疗好转。每例应用头孢米诺钠总量为20～40 g,从开始使用到临床出现凝血功能障碍时间为5～12 d,平均(8.4±2.6)d。刘云芳[9]等研究发现青霉素、头孢哌酮血药浓度增加,PT,APTT明显延长,且随着药物浓度的增加而时间延长越多,说明药物浓度与凝血功能成正相关。高龄患者常伴有营养不良、进食困难、摄入不足、肾功能减退,使用头孢米诺钠后会使血药浓度迅速增加,在大剂量给药、长时间使用后会更加明显,继而引起凝血功能障碍和临床出血影响预后。

[1]谭清武,李庆华.头孢哌酮/舒巴坦致严重凝血功能障碍[J].药物不良反应杂志,2005,7(3):210.

[2]林丛森,刘占滨,金炫煜.头孢类抗生素引起的出血倾向[J].黑龙江医药,1997,10(3):187.

[3]郝良纯,鲁文荣.药物相关的凝血、止血障碍[J].中国小儿急救医学,2006,13(4):310.

[4]吕晓红,高全杰.药物治疗相关性出凝血障碍3例[J].重庆医学,2008,37(22):2546.

[5]Yasunaga K,Nakagawa M,Kakishita E.Study on effects of cefminox sodium on blood coagulation system[J].Jpn J Antibiot,1990,43(9):1588.

[6]Shimada K,Matsuda T,Inamatsu T,et al.Bleeding secondary to vitamin K deficiency in patients receiving parenteral cephem antibiotics[J].J Antimicrob Chemother,1984,14(Suppl B):325.

[7]Hirata N,Kanaya N,Shimizu H,et al.Suspicious case of epidural hematoma due to coagulopathy caused by vitamin K deficiency associated with antibiotics[J].Masui,2007,56(2):181.

[8]Kikuchi S,Ando A,Minato K.Acquired coagulopathy caused by administration of parenteral broad-spectrum antibiotics[J].Rinsho Byori,1991,39(1):83.

[9]刘云芳,杨舒.β-内酰胺类抗生素对凝血功能影响的研究[J].现代检验医学杂志,2008,23(4):118.