口服渗透泵控释制剂的研究进展

李秀敏,李慧莉

(北京军区总医院,北京,100700)

口服渗透泵控释制剂的研究进展

李秀敏,李慧莉

(北京军区总医院,北京,100700)

渗透泵;控释制剂;半透膜

在研究开发更为有效的药物的同时,药物新剂型的开发与发展越来越受到人们的关注,其主要原因是研发一种药物的新型制剂所需的资金和时间(2 000万～5 000万美元和3～4年)远小于研制一种新的化学实体(约5亿美元和10～12年)。通过制剂学的手段,使药物发挥最佳疗效的观点已普遍为人们所接受。随着相关科学的发展,药剂学的发展突飞猛进,新剂型不断涌现。在当前许多药物剂型中,渗透泵制剂以其独特的释药方式和稳定的释药速率,引起人们的普遍关注。1955年,2位澳大利亚生理学家Rose和NeLson发明了用于牛、羊消化道药物递送的RoseΟNeLson渗透泵[1]。1973年HiguchiΟLeeper渗透泵问世并申请了专利,此设计简化了RoseΟNeLson渗透泵。1974年Theeuwes发明了初级渗透泵,由ALza公司命名为OROS。

渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表,是以渗透压作为释药动力,以零级释放动力学为特征的一种制剂技术。由于渗透泵控释制剂具有零级释药的特征,并且释药速率受介质环境的pH值、胃肠道蠕动和食物等因素影响小以及体内外释药相关性较好等特点,已成为目前国内外研究开发的热点。渗透泵制剂是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为渗透泵有这些优点,因此对原有制备技术的完善和简化、对难溶性药物渗透泵制备的深入研究以拓展适用药物的范围以及新包衣材料的寻找,一直是研究者所关注的方向。目前上市的渗透泵制剂涵盖平喘、降血糖、抗过敏和心血管病治疗等几类药物。

1 渗透泵制剂的结构和释药机制

按照结构特点,可以将口服渗透泵制剂分为2类:单室渗透泵(EOP)和多室渗透泵(MOP)。单室渗透泵一般用于易水溶性药物,由片芯和包衣膜2部分组成,片芯是由药物和具有高渗透性物质组成,包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜,半透膜上通常用激光打一小孔作为药物输出的通道。使用时,外环境的水穿过半透膜,被片芯中的高渗性物质吸收,从而产生高渗透压,在压力差的作用下,药物的混悬液或溶液被挤出释药孔,从而达到释药目的。多室渗透泵多用于难溶性药物,一般至少由2室组成:药室和动力室。药室是由药物和可溶性辅料或药物的混悬液组成,动力室是由遇水可膨胀的促渗透聚合物及渗透压活性物质材料组成。使用时,水分由半透膜进入到动力室,使得聚合物吸水膨胀,进而将药物混悬液推出释药孔。对单室渗透泵而言,水由半透膜进入片芯的速率一般均遵循如下公式[2]:

①其中dM/dt表示药物的释放速率,A为膜的面积,Lp为机械穿透系数;σ为反射系数;h为膜的厚度, π和P分别代表膜内外的渗透压和静压差,C为药物的浓度(g/cm3)。当π≥P时,可用Δ π可以代替π,以常数K代替Lpσ。由上式可以看出,只要选择了合适的半透膜,具有合适大小的释药小孔及片芯药物的浓度保持饱和就可以获得零级释药速率。恒释药量占总药量的分数(零级释药分数)定义为[3]:

Fz=1ΟC/ρ

②其中ρ为含药层片芯密度(g/cm3)。零级释药时间为:

tz=Fz·Dose/(dM/dt)

2 渗透泵制剂对药物的要求

渗透泵适用于治疗窗窄、生物半衰期短且需频繁给药或刺激性大的药物,但对水中不稳定的药物不适用。溶解度太大,由①可知,相应的零级释放时间就短;相反,溶解度太小,则不适宜制成单室型渗透泵,而制成多室型渗透泵将增加研究和生产制备难度。一般而言,包封于渗透泵中的药物溶解度在0.05～0.3 g/mL范围内较为合适[4]。

3 影响释放的因素

根据①式,影响渗透泵控释制剂中药物释放速率的因素主要有膜厚度(h)、膜的通透系数(K)、包衣膜内外的渗透压差(Δ π)和药物溶解度(C)4个参数。另外,释药孔大小药物的释放行为也有一定的影响。可将上述因素归结为溶解度、渗透压、释药孔以及包衣膜,现分别阐述如下。

3.1 溶解度

由②可知,药物的水溶性大小直接影响着渗透泵的释放行为。溶解度过大过小都不适宜制成渗透泵,通常人们添加一定量的辅料来调节药物的溶解度。主要方法如下:

加入促渗透剂:一般而言,光凭药物溶解时所产生的渗透压是很难达到将药液挤出释药孔的目的。通常加入氯化钠、蔗糖、甘露醇等高渗物质,也可加入一些高分子材料作为促渗剂。促渗透高分子溶解后有较高的黏度,所以片芯中的难溶性药物粉末易形成均匀的混悬液。在促渗透聚合物溶解时所产生的溶胀压和渗透压,以及促渗透剂溶解后产生的渗透压的作用下,难溶性药物的混悬液从释药小孔释放出来。如丁雪鹰[4]等应用高、低分子量聚氧乙烯和氯化钠作为促渗透剂,以醋酸纤维素为包衣材料,制备难溶性药物盐酸尼卡地平的单室单层渗透泵片,体外维持24 h恒速释放。Lu[5]等采用阿拉伯胶作为难溶药物的促渗剂、混悬剂和助推剂也取得了较好的效果。另外,也可加入羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯酮等亲水性聚合物来阻滞易溶于水药物的迅速释放[6],达到调节释药速度的目的。

β Ο环糊精及其衍生物包合:环糊精包合技术是提高难溶性药物溶解度的常见方法之一,制得的包合物被广泛用于各类制剂的生产。常明[7]等将难溶于水的药物盐酸氨溴索用羟丙基Ο β Ο环糊精包合,然后与其它辅料压片、包衣、打孔,得到了符合药典释放要求的渗透泵控释片。

Okimoto等[8]以泼尼松龙、氯化钠为模型药物,以硫代丁基醚Ο β Ο环糊精[(SBE)7mΟ β ΟCD]为包合材料,使泼尼松龙溶解度由原药的0.21 mg/mL增加到8.5 mg/mL。将2者制成微孔渗透泵片剂后,2药包合物的释放行为与单纯的硫代丁基醚Ο β Ο环糊精的释放相似。(SBE)7mΟ β Ο CD由于每个分子上结合有7个钠离子,在水中可以完全解离,形成很大的渗透压。

因此它既可以作为难溶性药物的增溶剂,也可以作为渗透促进剂,与HPΟ β ΟCD相比(SBE)7mΟ β ΟCD形成的包合物结合常数较大,制成的渗透泵控释片释药平稳且完全,具有良好的应用前景。

加入酸碱助溶剂:许多难溶性药物的溶解度具有pH依赖性,在中性水溶液中不溶解的药物,在特定的pH条件下溶解度往往能有所提高。将有机酸或碱与药物混合后,不但能使药物增溶,而且能产生一定的渗透压。刘龙孝等[9]在阿替洛尔渗透泵片的片芯中加入酒石酸后,药物24 h零级释放达90%以上。由于通常采用的酸碱物质的溶解度都较大,释放较快,导致主药释放不完全。所以,采用本法制备渗透泵制剂时,有机酸或碱的种类和用量是制剂平稳释药的关键。

将药物制成盐类:许多药物都含有酸性或碱性中心,通过适宜的方法使其成盐后,往往可以极大提高药物的溶解度。盐酸哌甲酯[10]、盐酸阿米替林[11]和硫酸沙丁胺醇渗透泵都是以药物成盐的形式,制成的EOP型渗透泵。对于水溶性大的药物,也可以通过制成盐后再加其它辅料降低其溶解度,如地尔硫卓在37℃时溶解度为590 mg/mL,将其制成盐酸盐并与氯化钠混合后,溶解度降至155 mg/mL[12]。但是,药物成盐后往往易导致其在体内的吸收、分布、代谢等一系列性质的改变,从而给后期体内药动学研究带来麻烦。

3.2 释药孔

渗透泵至少有1个释药孔,有时为了生产的方便可以在药片的两侧均开1个孔或多个孔。为了控制药物的释放,必须对释药孔径的大小进行优化。孔径过小,药片内部的药液不能及时从释药孔释放出来,药片内可能因为渗透压过高而导致包衣膜破裂,造成药物大量释放。相反,孔径也不能过大,否则药液将很快从释药孔扩散出去。适宜孔径大小的数学计算公式见参考文献[2]。郑杭生[13]等以氯化钾为模型药进行研究时,发现渗透泵片剂的孔径在0.25～0.90 mm范围内对释药行为影响不大,但释药孔向上或向下对药物释放的影响较大,加入羟丙甲基纤维素后基本消除了这种影响。

渗透泵片的打孔一般靠激光灼烧或机械力穿刺包衣膜而实现。激光打孔的质量不仅取决于打孔机,还与渗透泵片剂的半透膜包衣、片芯的成分及制作工艺有关。一般来说,包衣材料的吸收波长越接近激光波长、片芯的吸收波长越远离激光波长越有利于打出高质量的释药孔。因此,在筛选处方时,尤其是选择片芯材料时应加以注意[14]。

虽然激光打孔准确、可控,但是设备昂贵,在生产中大规模推广该技术尚有困难;另外,用机械打孔却仅限于实验的小量试制,不适用于机械化大生产。对此,人们研究开发了另一种技术,即采用改进的冲头,在包衣前的片芯上形成凹痕,包衣后直接形成释药孔。Liu等[15]采用自行设计的带针冲头压片制得带有孔洞的盐酸哌唑嗪单层片芯,然后对带孔片芯进行包衣即得到渗透泵片,免去了激光打孔设备,极大简化了生产工艺。但如果把旋转式压片机的上冲改成带针上冲,用于大规模生产,可能会出现模具发热、变形,甚至断裂现象。因此,需对模具的材质和制备工艺提出更高的要求。

除了上述应用物理作用打孔外,还有利用物理化学现象致孔的。在成膜材料中加入致孔剂(水溶性物质),所得半透膜在水性环境中使致孔剂溶解而形成释药孔,这被称为孔隙控制渗透泵片。如含山梨糖醇和PEG400的醋酸纤维素半透膜能在水中形成多个释药孔道[16]。

3.3 包衣膜

渗透泵给药系统的药物释放之所以受胃肠道的pH环境及蠕动等因素影响小,主要是因为半透膜能选择性地让水通过并且能将药物的溶出过程隔离在半透膜之外。膜的厚度、成膜材料的类型、包衣的处方组成及制备工艺都将极大的影响着膜的控释性能,如下所述:

膜厚度:包衣膜的厚度对药物释放的影响最大。一方面包衣膜的厚度可影响水分的渗入,进而影响片芯和(或)助推层的水化膨胀;另一方面,厚度也是维持释药系统刚性结构的需要,进而保证释药的安全和速率的恒定。包衣膜过薄则不能承受膜内外渗透压差的压力,使膜破裂;也不能过厚,过厚则药物释放太慢,药物释放的“时滞”过长。一般来说膜的厚度在200～300。郑杭生等[13]在氯化钾渗透泵片的制备中发现,包衣膜厚度不同对制剂的药物释放有显著影响,随包衣膜厚度的增加,释药速率减小,而制剂的零级释药特性未引起明显改变。

包衣材料的种类和特性:常用的包衣材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯Ο丙烯聚合物等,但最为常用的是醋酸纤维素。乙基纤维素的水分渗透性只是醋酸纤维素的十分之一,所以应用较少。醋酸纤维素的乙酰化程度决定了它对水的渗透性。通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例,可以控制包衣膜的通透性,从而控制药物的释放速率。

由于一般的醋酸纤维素包衣过程要使用有机溶剂,存在严重的环境污染和劳动保护问题。因此,许多研究者尝试利用高分子材料的水分散体技术进行包衣。丁雪鹰等[17]以丙烯酸树脂水分散体为包衣材料制备奥昔布宁渗透泵片,制备的产品与同类产品相比释放行为相似,达到了预期的控释目的。

包衣膜的处方组成的制备工艺:在包衣膜中加入不同种类及比例的增塑剂,可以调节以膜的通透性、柔韧性和抗张强度,进而控制药物的释放。在包衣膜中加入少量的PEG可以作为增塑剂,而大量的PEG则会在膜上形成多个孔道,起到致孔剂的作用,从而加速药物的释放。在包衣膜的制备方面,国外研究者制备了一系列基于反渗透和超滤技术中应用的不对称膜。这种膜是由一层薄而紧密的表皮层(约10～20μm)和厚得多的海绵状多孔底层(90～140μm)组合而成的薄膜。其中表皮层控制水分渗入的速度,基底层膜有较高的水通透性,可促进难溶性药物的释放。该膜是由反相法制备的,先将不锈钢模浸渍在含有醋酸纤维素的有机溶液中一定时间以形成基底层,然后将钢模浸泡在含有甘油的水溶液中形成表皮层。Chauhan[18]

等将不对称膜制成胶囊,然后将低水溶性的药物氟吡洛芬与助渗剂十二烷基硫酸钠装入胶囊中,制成空隙控制渗透泵胶囊。体外释放表明药物的释放速率随着致孔剂的增加而提高。

4 新型渗透泵制剂

4.1 气压式泡腾渗透泵

该类制剂内含有产气酸碱对,如柠檬酸等弱有机酸以及含有CO2-3或HCO3-的无机碱,水渗入膜内将酸碱对溶解,2者反应产生的CO2将药物压出释药孔。如果药物本身带酸性或碱性,那就只需添加相反酸碱性质的辅料就行了。Lia[19]等考虑到中药复方附子理中丸的提取物含有很多酸性物质,所以无需按常规加入枸橼酸等有机酸,将提取物与助渗剂制粒后,再与NaHCO3混合压片,包衣打孔制成气压式泡腾渗透泵。

4.2 结肠靶向渗透泵

这种制剂是在渗透泵片的表面再包上一层肠溶包衣,当制剂进入小肠后,肠溶衣溶解,到结肠部位渗透泵开始溶胀释放药物。除了利用结肠的pH特点作为释药触发机制外,还有利用结肠的微生物特点释药的。Liu等[20]研究制备了利用结肠的微生物降解包衣膜中的致孔剂壳聚糖,从而触发给药系统释药的空隙控制渗透泵。这类制剂具有适用于结肠部位定向治疗以及在胃肠道中不稳定的药物的给药。

4.3 液体型渗透泵

液体型渗透泵是设计用于液体药物处方的释放。药液包裹在软胶囊中,在软胶囊的外层依次包裹阻滞层、渗透动力层和控释层,释药孔贯穿这3层。当时药单元与外界的水环境接触后,水分由控释层渗入到渗透动力层,渗透动力层的高分子材料吸水后溶胀,将药物从释药孔挤压出来。这种释药系统适用于脂溶性强或能自乳化给药的处方。另外,也有人将液体处方用固体粉末吸收后压片制成渗透泵,从而简化生产工艺。

4.4 三层渗透泵片

这是一种利用渗透剂吸水,亲水性聚合物(助推剂)遇水强烈膨胀,从而将药物推出释药孔的给药系统。其制备方法与推挽式渗透泵类似,在助推层的两侧分别压上药物层,在三层片外包上半透膜,并在片的两侧都打孔。与推挽式渗透泵相比,省去了打孔前的辨认程序,且减小了单侧孔的释药所带来的局部刺激性。

4.5 胶囊型渗透泵

在普通胶囊中添加药物及助渗剂,然后封口包衣,在胶囊上开1个或多个孔。当体液逐渐渗入包衣膜内部后,囊内物质溶解并产生较大的渗透压,从而将药液挤出释药孔。胶囊型渗透泵的优点在于易于生产化大生产,尤其适合吸湿性强的药物。

5 结 论

作者认为尽管渗透泵制剂有诸多优点,但也存在制备工艺较复杂、不易工业化生产以及给药安全等问题。设计结构简单且易于生产的渗透泵制剂、改进和改良渗透泵生产设备、开发与渗透泵相应的新辅料以及与其它给药新技术相结合将是今后渗透泵制剂发展的重要方向。

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2010-01-20