正交实验法优选阿司匹林口腔崩解片的处方工艺

侯 侠

(江苏联合职业技术学院徐州医药分院,江苏徐州221116)

正交实验法优选阿司匹林口腔崩解片的处方工艺

侯 侠

(江苏联合职业技术学院徐州医药分院,江苏徐州221116)

目的用正交实验法优选阿司匹林口腔崩解片的最佳处方和制备工艺。方法选用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和微晶纤维素(MCC)作为崩解剂,通过湿法制粒压片制备,从颗粒流动性、片重差异、光洁度等指标,对生产工艺进行验证;以体外崩解时间为指标,正交试验优化处方。结果优选处方的口腔崩解片的体外崩解时限为(9.26±0.06)s,口腔内的崩解时间为(31.82±2.17)s,体外释放非常迅速,2 min之内释放76.9%。结论本实验所得的处方和工艺可以制备性能优良的阿司匹林口腔崩解片。

正交实验;阿司匹林口腔崩解片;处方工艺

阿司匹林是临床常用的解热镇痛药,还可用于防治冠脉和脑血管栓塞性疾病等。将阿司匹林制备成口崩片剂型,可使崩解时间显著缩短,溶出速度提高,吸收快,提高生物利用度。本实验对处方工艺初步筛选,然后对影响崩解时限的制剂单因素进行考察,用正交设计法优选处方;然后,从颗粒流动性、片重差异、光洁度等指标,对生产工艺进行验证。并将体外和人体内口腔内的崩解时限进行对比。使其处方工艺能够产业化、规模化,具有实用价值[1-4]。

1 仪器、试药与设备

阿司匹林(山东新华制药股份有限责任公司);微晶纤维素(浙江湖州展望化学药业有限公司);羟丙基纤维素(浙江湖州展望化学药业有限公司);甘露醇(连云港中大海藻工业有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(上海运宏化工有限公司);阿司巴甜(溧阳维多生物工程有限公司);硬脂酸镁(浙江湖州展望化学药业有限公司);BS 210 s电子天平(美国Ohaus公司);ZDY8-重型压片机(远东医药器械有限公司);ZB-1C智能崩解仪(天津大学精密仪器厂);YPJ-200 B片剂硬度计(上海黄海药检仪器厂)。

2 实验方法与结果

2.1 处方工艺筛选

2.1.1 剂量确定依据 目前国内生产的小剂量阿司匹林有25,50,75,100 mg等多种规格。小剂量能抑制血小板聚集,降低血小板黏附率,阻止血栓形成,用于防治心血管和脑血管栓塞性疾病。口服,1次/d, 25～50 mg/次,饭后吞服或遵医嘱。本实验设计规格为25 mg。

2.1.2 基本处方 参考其它口崩片制备处方,并通过预试验,初步确定阿司匹林口腔崩解片的处方如下:阿司匹林25 mg,羟丙基纤维素6 mg,微晶纤维素36 mg,甘露醇60 mg,交联聚乙烯吡咯烷酮8 mg,阿斯巴甜1 mg,硬脂酸镁1 mg。

2.1.3 基本工艺的筛选 (1)直接压片工艺:按照处方量进行混合、压片。结果:所压的片剂硬度不均,重量差异不符合规定。(2)湿法制粒压片工艺:按照处方量进行混合、制粒、干燥、整粒、混合、压片。结果:所压的片剂片面光洁,硬度适中,重量差异符合规定。通过两种方法制备工艺对比,本课题最终选用湿法制粒压片工艺制备阿司匹林口腔崩解片。

2.2 制剂处方工艺的单因素考察

2.2.1 羟丙基纤维素和微晶纤维素的配比对崩解时限的影响 见表1。

表1 不同配比的L-HPC和MCC对崩解时限的影响

结论:不同配比的羟丙基纤维素和微晶纤维素对崩解时限有显著影响。二者比例为4∶1时,崩解时限最短,因此,选用羟丙基纤维素与微晶纤维素的比例为4∶1为处方组成。

2.2.2 崩解剂的内加和外加之比对崩解时限的影响见表2。

表2 崩解剂的内加和外加之比对崩解时限的影响

结论:不同崩解剂的内加和外加之比对崩解时限有影响。按照内加和外加7∶3的比例制备样品,崩解时限效果最佳。因此,制备过程中,将崩解剂按照7∶3的比例进行操作。

2.2.3 PVPP的用量对崩解时限的影响 见表3。

表3 PVPP的用量对崩解时限的影响

结论:PVPP的用量对崩解时限有一定的影响。每片用量达到8 mg时,崩解时限可达到设计要求,因此,选用每片用8 mg的PVPP作为其处方组成。

2.2.4 黏合剂对崩解时限的影响 见表4。

表4 黏合剂对崩解时限的影响

结论:不同黏合剂对崩解时限有一定的影响。本实验选用80%乙醇作为黏合剂,崩解效果可达设计要求。

2.2.5 压片力对崩解时限的影响 见表5。

表5 压片力对崩解时限的影响

结论:压片力对崩解时限有显著影响。本实验确定压片力控制在2.5 kg/cm2,崩解效果可达设计要求。

2.3 正交设计优选处方 见表6。

表6 正交因素水平表

按L9(34)正交表作正交设计,以体外崩解时间为指标,确定最佳处方。结果分析见表7。

表7 正交试验安排与结果分析

从表7中可看出:A因素对崩解速度影响最大,C因素次之,B因素最小,最佳处方为A1B2C3,即最佳处方为崩解剂的内加和外加之比为4∶1,压片力为4 kg/ cm2,L-HPC和MCC比例为6∶1。

2.4 处方验证 见表8。

表8 3批阿司匹林口腔崩解片的崩解时限

2.5 口腔内崩解时限 选6 例健康志愿者,将药片置于舌面(舌面不动) ,用秒表记录片剂完全崩解的时间。结果表明6 例志愿者口腔内的崩解时限为(35.82 ±2.17) s ,且口感良好无明显的砂砾感。

2.6 压片物料粉体学性质考察

2.6.1 不同湿度下的吸湿考察 取相对湿度分别为22.5 ,42.5 ,52.8 ,57.7 ,75.3 ,92.5 %的饱和溶液干燥器,在每个干燥器中放置3 个扁称瓶,使吸湿达平衡,取出精密称定空瓶重。分别取阿司匹林口腔崩解片压片物料约1 g 于称瓶中,精密称定总重,放入相对应的干燥器中,分别于1 ,4 ,8 ,24 ,32 ,48 ,72 ,84 ,120 h分别取出精密称定,至吸湿达平衡。精密称定吸湿平衡后重量并计算吸湿百分率,结果见表9。

表9 阿司匹林口腔崩解片压片物料不同湿度条件下的吸湿百分率

不同相对湿度下的吸湿考察结果显示,阿司匹林口腔崩解片的压片物料具有较强的吸湿特性,随着环境中相对湿度的增加,吸湿量增大。因此压片时应控制环境相对湿度在50%左右(根据实际情况本实验控制环境的相对湿度为50%以下),而且阿司匹林口腔崩解片应密封保存。

2.6.2 压片物料流动性考察 按优化处方制备3批压片物料,分别混合均匀,测定休止角,压片物料的休止角为(34.12±0.40)%;将物料压片后,取20片进行片重差异检查,结果显示:片重差异较少,符合要求。

3 讨论

本部分实验以片剂的药剂学性质及崩解时限的影响因素为指标,对阿司匹林口腔崩解片的处方及制备工艺进行筛选。比较了湿法制粒压片法和直接压片法,结果表明,湿法制粒压片法制备工艺稳定,重现性好,用该法制备出的阿司匹林口腔崩解片外表光洁,色泽均匀,并能根据要求压制出不同硬度的片剂,制备工艺较好的满足了片剂的药剂学要求。故确定本课题阿司匹林口腔崩解片的制备方法为湿法制粒压片[5-10]。

本部分实验以体外崩解时限为指标,着重考察了影响阿司匹林口腔崩解片崩解时限的制剂因素,并以此对口腔崩解片处方进行筛选,对阿司匹林口腔崩解片的内在质量进行严格控制。对可能影响阿司匹林口腔崩解片崩解时限的因素(崩解剂的内加和外加之比、MCC和L-HPC比例、PVPP的用量、黏合剂的种类、压片力等)进行考察,确定了组成阿司匹林口腔崩解片处方各辅料的种类。经过正交设计实验,得出最佳处方工艺。实验结果表明,采用了MCC和L-HPC的混合物作为崩解剂,MCC为优良的填充剂和崩解剂,亲水性强,水分子进入片剂内部破坏微晶之间的氢键,使片剂迅速崩解,但溶胀性差;而L-HPC吸水溶胀性强,两者结合往往能取得较好的崩解效果。另外本实验还采用了少量的阿斯巴甜和大量的甘露醇以改善口味及药物在口腔内的砂砾感[11-15]。

本实验在对阿匹林口腔崩解片进行体外崩解时限的测定基础上,选6例健康志愿者,将药片置于舌面(舌面不动),用秒表记录片剂完全崩解的时间。结果表明6例志愿者口腔内的崩解时限为(35.82± 2.17)s,且口感良好无明显的砂砾感。说明体外和口腔内的崩解时限存在一定的差异。

对压片前物料的药剂学特性进行考察,阿司匹林口腔崩解片压片物料在湿度为42.5%的条件下,48 h后达到吸湿平衡,增重率约为1.35%;在湿度为57.7%的条件下,48 h后达到吸湿平衡,增重率约为7.16%;在湿度为75.3%的条件下,24 h后达到吸湿平衡,增重率约为12.74%;在湿度为92.5%的条件下,72 h后达到吸湿平衡,增重率约为25.77%。因此,阿司匹林口腔崩解片的压片物料具有较强的吸湿特性,随着环境中相对湿度的增加,吸湿速度加快,吸湿量增大。因此阿司匹林口腔崩解片的物料不宜过长时间在相对湿度大的环境(RH%>50%)中放置。因此,本品在制备、包装、运输、贮存过程中均应采取防潮措施。作为一线解热镇痛药阿司匹林,其服用方便,成本低,适合患者服用。另外该项目临床实验简单,这将会大大缩短进入市场的时间[16-19]。

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