阿托伐他汀和匹格列酮对心血管高危人群的影响

李艳芳 邱龄

脉粥样硬化是一个复杂的缓慢进展的过程，该过程经历血管壁各种功能和形态的改变，累积的结果表现为：有明显临床症状的心血管疾病[1]。颈动脉粥样硬化与心、脑血管以及其他大动脉粥样硬化有着共同的病理基础，而颈动脉粥样硬化较易早期发现，因此，可作为动脉粥样硬化等相关疾病的窗口以及可以预测卒中和缺血性心脏病发生的危险性[2]。CIMT是检测颈动脉粥样硬化的一个敏感指标。动脉粥样硬化往往伴随慢性炎症及代谢异常，故脂质代谢、炎症因子等实验室相关指标的检测可作为预测心血管疾病危险性的预测因子[3]。

控制动脉粥样硬化进程以及降低心血管危险因素最常规的干预措施是应用HMG辅酶A还原酶抑制剂他汀类药物进行治疗。他汀类药物治疗除降低血脂外还发挥了多效性功能，包括降低IMT及增加动脉弹性[4]。近年来，人们更加关注胰岛素抵抗和代谢综合症在动脉粥样硬化和心血管疾病进展中的作用。PPARγ(噻唑)药物，如匹格列酮，是一类口服的抗糖尿病的药物，它可以改善胰岛素抵抗以及影响数个心血管系统的危险参数[5-6]。

有研究显示，匹格列酮联合辛伐他汀治疗改善了胰岛素抵抗，抑制了低水平的炎症反应，改善了总体的心血管危险状况，即使不伴有糖尿病的心血管疾病也是如此。本研究的目标是评价匹格列酮联合阿托伐他汀与单独应用阿托伐他汀对有心血管危险因素的非糖尿病患者血管内膜中层厚度及其它一些心血管危险标志物的影响[5-7]，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年10月～2008年3月山西医科大学第二医院心内科门诊病例90例，入选患者均为有心血管疾病高危因素的非糖尿病患者，严格规定CIMT厚度超过0.8mm、有心肌梗塞病史、冠脉造影术证实CVD、不稳定性心绞痛、超声显示颈部血管或下肢血管有动脉粥样硬化改变、心电图有缺血性改变、卒中、TIA、周围动脉闭塞和高血压患者进入该研究。主要的排除标准为就诊前四周内接受他汀类或噻唑类药物治疗、有严重的肝肾功能障碍(丙氨酸转氨酶超过参考范围上限值的2.5倍，血清肌酐超过2.0mg/dL)、存在充血性心衰(NYHA II～IV级)、六月内有抽烟史和已明确的颈动脉狭窄。两组入选患者的一般情况、健康状况及用药情况如表1所示，经x2检验,P＞0.05，即两组患者的一般资料不具有统计学差异。

表1 两组患者一般情况、健康状况及用药情况比较

1.2 治疗方案 本研究遵循对照、随机的原则，患者随机进入阿托伐他汀组或阿托伐他汀联合匹格列酮治疗组。治疗以20mg阿托伐他汀单独应用或联合应用30mg匹格列酮起始，四周后剂量调整为阿托伐他汀40mg单独应用或联合应用匹格列酮45mg。嘱患者定期门诊复查。

1.3 CIMT的测量 患者就诊日即开始治疗后24周复查，应用美国产ATL5000型彩色多普勒超声诊断仪(探头7.5mHz)测量CIMT值，并由同一名有经验的专业医师操作。患者仰卧位,颈部垫高,颈后仰,头转向对侧45°，从锁骨上窝起逐渐上移,纵切扫描颈动脉,测3个点的IMT,颈动脉分叉部或壶腹部、距颈动脉分叉部1cm内的颈总动脉主干段、距颈内动脉起始处或窦部末端1cm处的颈内动脉段。两侧共6点值,然后取平均值。0.8mm≤CIMT＜1.2mm为颈动脉内膜中层增厚,CIMT≥1.2mm定义为斑块。

1.4 实验室指标的检测 用于检测血糖、hs-CRP、MMP-9、脂联素和血脂水平的血液标本在患者就诊时即开始治疗后24周被检测。所有标本于清晨空腹采集。血液标本离心后送山西省医科大学第二医院检验中心检测。MMP-9依据试剂说明进行ELISA检测，血糖采用葡萄糖氧化酶法检测。甘油三酯、总胆固醇、HDL、LDL及hs-CRP通过光度测定。脂联素通过放射免疫测定。

2 结果

CIMT及实验室相关指标的检测结果经检验，*P＜0.05，有统计学差异，见表2。

表2 CIMT及实验室相关指标的检测结果

如表2所示，治疗24周后复查，阿托伐他汀治疗组CIMT降低(治疗前后P＜0.001)。联合应用阿托伐他汀和匹格列酮治疗组CIMT值也显著降低(治疗前后比较，P＜0.001)，但两组之间无显著性差异(P＞0.05)。

就诊时，两组的空腹血糖水平均衡,24周后复查，在联合应用匹格列酮治疗组空腹血糖轻度降低，而单独应用阿托伐他汀组无变化。两组hs-CRP均有有意义的降低，而联合治疗组较单独应用阿托伐他汀组hs-CRP降低更显著(P＜0.05)。两组中总胆固醇和LDL均显著减低，组间无差别。联合应用匹格列酮组与单独应用阿托伐他汀组比较，HDL的增高和甘油三酯的降低均更明显(P＜0.05)。联合用药组血浆脂联素水平明显升高而单独应用阿托伐他汀组未被观察到。

3 讨论

由于血管壁内膜中层增厚，导致卒中、心肌梗塞及其他心血管事件发生率逐渐升高[1]，研究显示HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀和噻唑类药物如匹格列酮，改善了CIMT的同时降低了数个心血管危险因素。由于这两种药物有不同的作用方式及作用机制，有心血管危险因素的患者联合应用他汀类和噻唑类药物可能产生叠加的临床收益。先前的研究已证实对心血管疾病患者行阿托伐他汀治疗，可以降低CIMT并改善血管弹性[8]。在我们的研究中，患者接受24周治疗后检测结果对比，未发现匹格列酮对CIMT有额外的影响，但本研究显示，匹格列酮和阿托伐他汀联合用药对心血管疾病不同的危险因素(炎症因子、脂质代谢)产生了影响。如先前报道的辛伐他汀和匹格列酮联合应用时一样[7]，匹格列酮和阿托伐他汀联合用药也降低了hs-CRP的血浆水平，标志着有额外的抗炎作用及血管保护作用。这些发现亦与Chu等人先前的研究一致[9]，他们认为联合应用罗格列酮与阿托伐他汀时hs-CRP、MMP-9血浆水平减低。血浆脂联素水平的降低与心血管疾病及心肌梗塞危险性的增加有关[10-11]。在我们的研究中，联合用药引起血浆脂联素水平的明显升高，而单独应用阿托伐他汀组显示为轻度的没有意义的降低，这一发现与先前的临床结果一致。在两个处理组中，都显著改善了他们的脂质状况，总胆固醇降低，HDL升高，甘油三酯降低。值得注意的是，联合应用阿托伐他汀和匹格列酮在调整HDL及甘油三酯水平时显示叠加效应。

总之，对没有糖尿病，但心血管危险因素的患者应用阿托伐他汀进行治疗降低了CIMT, 阿托伐他汀钙能延缓IM的进展机制与以下因素有关：主要通过降低TC、LDL延缓动脉粥样硬化的进展，另外，尚有调脂以外的作用，如稳定斑块、降低hs-CRP、MMP-9等炎症因子作用, 还能改善内皮细胞功能, 影响血管平滑肌细胞增殖, 抑制血小板聚集、抑制血栓素A2等产物，从而减慢动脉硬化的进程[12-13]。该研究中阿托伐他汀与匹格列酮联合用药的多效性的作用被确定，但是匹格列酮对CIMT的改善还有待于进一步研究。

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