遗传因素和铁蛋白水平与不宁腿综合征发病年龄的关系

郭小明, 陈 静, 黄一宁, 孙相如

不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)是指在静息状态下出现难以形容的肢体不适感,迫使肢体不断运动以缓解症状的一种感觉运动障碍,本病又叫做埃克邦(Ekbom)综合征。有关 RLS的发病机制目前还没有一种理论可以全面阐述,研究显示,遗传因素与相当一部分的不宁腿综合征发病有关。鉴于多巴胺能药物治疗 RLS疗效确切,因此认为中枢神经系统非黑质-纹状体系统多巴胺能神经元的受损与 RLS的发病有关。另一公认的发病机制是中枢神经系统的铁缺乏,铁是多巴胺合成过程限速酶酪氨酸羟化酶的重要辅助因子,铁缺乏必然导致多巴胺的合成障碍,从而影响多巴胺能神经元的功能[1]。国外的研究显示,RLS发病年龄越早,遗传因素的影响越为显著;RLS发病年龄越晚,体内铁缺乏的影响越为明显[2]。有关 RLS发病年龄与遗传因素及铁缺乏关系的研究国内尚未见报道。

1 资料和方法

1.1 研究对象 35例原发性不宁腿综合征患者均来自 2007年 8月至 2009年 5月北京大学第一医院神经内科睡眠障碍门诊,均符合美国国立卫生院诊断 RLS必备的四条标准[3],即(1)有强烈活动双腿的愿望,常常伴有下肢各种不适的感觉症状,表现为单侧或双侧下肢深部难以形容的极度不适,如麻木、蚁行、烧灼、蠕动、疼痛、痉挛等,严重的患者常常累及上肢,身体的其他部位也可受累;(2)肢体不适感出现在休息或静息状态下,如静坐、睡眠、驾驶时;(3)肢体不适感在来回走动、捶打、揉捏、屈伸关节等活动肢体的状态下得以暂时部分或完全缓解;(4)肢体不适感夜间加重或仅出现于夜间,症状严重时这种昼夜变化可能不明显,但追问病程早期应具有这一特点。排除标准为贫血、肾功能不全、妊娠等原因所致的继发性不宁腿综合征。

1.2 临床资料采集 对符合入组标准的原发性不宁腿综合征患者,详细记录其年龄、性别、病程、发病年龄及家族遗传史,按照国际惯例依据发病年龄将所有入组患者分为早发 RLS组(发病年龄≤45岁)和晚发 RLS组(发病年龄 ＞45岁)[2,4],并且测定患者血清铁蛋白水平。其中家族史阳性的定义为患者的一级亲属中有人具有不宁腿的典型临床表现。

1.3 统计学分析 应用 SPSS 14.0统计软件进行数据的统计学分析,样本间率的比较采用四格表资料 χ2检验,样本间均数的比较采用 t检验,检验水准定为 α=0.05。

2 结 果

2.1 一般临床资料 35例原发性不宁腿综合征患者中年龄最小 35岁,最大 84岁,平均 62.23±10.84岁,男 9例,女 26例,男女比例为 1∶2.9,病程最短 1.5年,最长 45年,平均 19.49±12.44年,发病年龄最小 18岁,最大 70岁,平均 42.66±14.88岁,发病年龄≤45岁的早发 RLS 21例,发病年龄 ＞45岁的晚发 RLS 14例。

2.2 早发 RLS组与晚发 RLS组构成因素的比较 21例早发 RLS中,男性 6例,女性 15例,14例晚发 RLS中男性 3例,女性 11例,男女构成比例在早发组和晚发组间相比 P＞0.05,无统计学差异。早发 RLS组平均年龄 58.71±10.93岁,晚发 RLS组平均年龄 67.50±8.58岁,两组相比 P＜0.05,有统计学差异。早发 RLS组平均病程 25.67±10.97年,晚发 RLS组平均病程 10.21±8.09年,两组相比P＜0.01,差异有统计学意义(见表1)。

2.3 早发 RLS组与晚发 RLS组家族史阳性率的比较 早发 RLS组中家族史阳性患者 12例,占57.1%;晚发 RLS组中家族史阳性患者 2例,占14.3%。应用四格表资料确切概率计算法行 χ2,检验,χ2值为 4.767,P＜0.05。因此可以认为早发RLS中的家族史阳性率高于晚发 RLS,差异有统计学意义。(见表2)

2.4 早发 RLS组与晚发 RLS组血清铁蛋白水平的比较 平均血清铁蛋白水平早发 RLS组为104.52±54.02ng/ml,晚发 RLS组为 67.66±28.14ng/ml,两组相比 P＜0.05,晚发 RLS组的血清铁蛋白水平较早发 RLS组低,差异有统计学意义。

表1 早发RLS组与晚发RLS组构成因素的比较

表2 早发RLS组与晚发RLS组家族史阳性率比较

3 讨 论

不宁腿综合征是一种主要表现为双下肢难以形容的感觉异常和极度不适感,患者被迫不断活动或敲打、揉捏下肢以减轻痛苦,症状常在夜间或休息状态下加重的神经系统综合征。人类发现这种疾病已有 300余年的历史,近 20年来,国外众多专家及学者在临床研究和实践的基础上,对该病有了较为深刻的认识和了解,国内相关的报道尚不多。

不宁腿综合征并非一种少见疾病,国外早期的流行病学结果显示,其发病率约为 2.5%～5%,依据国际 RLS研究小组(international RLS study group,IRLSSG)的诊断标准,欧洲及北美近年的流行病学调查显示 RLS发病率为 5%～15%,任何年龄段均可发病,发病率随年龄增长有增高趋势,女性发病率高于男性,男女发病率之比约为 1∶2左右[1,5]。我国有关 RLS的流行病学资料尚未见到。在临床工作中,我们感觉中国人不宁腿综合征发病率似乎没有欧美人群那么高,也可能与该病的人群知晓率低、正确诊断率较低有关,在本文讨论的 35例不宁腿综合征患者中,大多数长期就诊于骨科、中医科,常常被误诊为腰椎骨关节病,有两例甚至因此行手术治疗,有些患者也曾就诊于神经内科,但多数诊断为周围神经病或睡眠障碍、抑郁焦虑状态,只有少部分患者得到过正确的诊断和治疗,这一点也体现在本组患者诊断 RLS时平均病程已长达 19.49±12.44年这一点上,国外的研究显示不宁腿综合征在国外的正确诊断率也仅为 25%[6]。本组患者发病年龄横跨青少年、青壮年、中老年,女性发病率高,均与国外报道基本一致。

不宁腿综合征分为原发性与继发性两大类。继发性 RLS常常与贫血、终末期肾病、妊娠、消化道手术,某些药物如三环类抗抑郁药、五羟色胺再摄取抑制剂、多巴胺受体阻滞剂及锂制剂等有关。有关RLS的发病机制目前还没有一种理论可以全面阐述,原发性 RLS与遗传因素有关,具有 RLS家族史的个体较无 RLS家族史的个体发病率高 3～6倍,遗传方式可能为常染色体显性遗传,致病基因可能位于 9p、12q、14q[7]。本文中所探讨的病例均为原发性不宁腿综合征患者,其中患者一级亲属中有不宁腿综合征的共 14例,占 40%,较国外研究中 50%以上的不宁腿综合征患者具有阳性家族史为低[3,8],可能与以前国人因此症状而就医并得到正确诊断的很少有关。除遗传因素外,大多数研究认为中枢神经系统非黑质-纹状体系统多巴胺能神经元的受损与RLS的发病有关,但关于这种损害的具体水平尚不十分明确。另一公认的发病机制是中枢神经系统的铁缺乏,铁是多巴胺合成过程限速酶酪氨酸羟化酶的重要辅助因子,铁缺乏必然导致多巴胺的合成障碍,从而影响多巴胺能神经元的功能[1]。

有关 RLS的流行病学资料显示,不宁腿综合征的发病年龄跨度很大,涵盖了儿童到老年的各个阶段,而且不同年龄阶段起病的患者其病程经过和预后也不同。早发 RLS一般病程进展较为隐袭,晚发RLS病程进展较为迅速,症状也较重。近年的研究显示,早发 RLS患者的亲属中出现 RLS的比例高于晚发 RLS患者,不宁腿综合征患者的发病年龄可能是其是否具有遗传因素的重要预警信号之一[2,9]。Ekbom早在上世纪 60年代已发现了体内铁缺乏与不宁腿综合征之间的关系[10],近二十年的大量研究显示铁缺乏不仅与 RLS的发病有关,而且铁缺乏的程度也与 RLS症状的严重程度相关,同时发现铁缺乏与晚发 RLS的关系较早发 RLS更为密切。这些证据都提示早发 RLS与晚发 RLS在病因学上可能有所不同[2,4,11,12]。类似的现象临床上也出现在其他疾病中,如 Alzheimer病、乳腺癌等。上述结论都是来自欧美人群的研究结论,本研究的目的正是为了探讨我国 RLS患者是否也具有上述特点。

本研究总共纳入了 35例原发性不宁腿综合征患者,其中早发组 21例,晚发组 14例,早发组男性 6例,女性 15例,晚发组男性 3例,女性 11例,性别构成两组相比无统计学差异。早发 RLS组平均年龄58.71±10.93岁,晚发 RLS组平均年龄 67.50±8.58岁,两组相比有统计学差异,两组患者的平均病程相比也具有统计学差异,早发组 25.67±10.97年,长于晚发组 10.21±8.09年,我们考虑上述差异与早发组发病年龄小,纳入了部分较年轻的患者有关,同时也体现了早发 RLS病程进展较晚发 RLS慢,因此就诊时病程较长。早发 RLS组中有家族史的为 12例,占 57.1%,晚发 RLS组 2例有家族史,占14.3%,两组家族史阳性率相比经 χ2检验 P＜0.05,有统计学差异,与国外类似的研究结果一致,提示在早发 RLS的发病中遗传因素的影响大于晚发 RLS。体内铁储备与 RLS发病的关系已有广泛共识,而血清铁蛋白被认为是反映体内铁储备最重要的指标之一,本研究中早发 RLS组平均血清铁蛋白较晚发RLS组高,差异经 t检验有统计学意义,在一定程度上反映了晚发 RLS的发生与铁缺乏的关系较早发RLS更为密切。

综上所述,本研究对国人早发 RLS与晚发 RLS的遗传因素和血清铁蛋白水平进行了初步探讨,发现遗传因素对早发不宁腿综合征的影响大于晚发不宁腿综合征,而血清铁蛋白的降低对晚发不宁腿综合征的发生影响更为明显。这一结论与国外某些研究基本一致,当然,本文中纳入的样本量偏少也可能对统计学结果产生一定的影响,我们以后还会不断搜集病例,扩大样本量,进一步探讨不同表型不宁腿综合征的相关危险因素。

[1] Hogi B,Kiechl S,Willeit J,et al.Restless legs syndrome:a community-based study of prevalence,severity,and risk factors[J].Neurology,2005,64(11):1920-1924.

[2] Allen RP,Earley CJ.Defining the phenotype of the restless legs syndrome(RLS)using age-of-symptom-onset[J].Sleep Med,2000,1:11-19.

[3] Allen RP,Picchietti D,Hening WA,et al.Restless legs syndrome diagnostic criteria,special considerations and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J].Sleep Med,2003,4:101-119.

[4] Labuda MC.Epidemiology,family patters and genetics of restless legs syndrome[C].In:RLSFoundation Conference,1997.

[5] Tison F,Crochard A,Leger D,et al.Epidemiology of restlesslegs syndrome in French adults:a nationwide survey:the INSTANT Study[J].Neurology,2005,65(2):239-246.

[6] Hening W,Walters AS,Allen RP,et al.Impact,diagnosis and treatment of restless legssyndrome(RLS)in a primary care population,the REST(RLS epidemiology,symptoms and treatment)primary care study[J].Sleep Med,2004,5:237-246.

[7] Mata IF,Bodkin CL,Adler CH,et al.Genetics of restless legs syndrome[J].Parkinsonism Relat Disord,2006,12(1):1-7.

[8] Schols L,Haan J,Riess 0,et al.Sleep disturbance in spinocerebellar ataxias;is the SCA3 mutation acause of restlesslegs syndrome?[J].Neurology,1998,51:1603-1607.

[9] O'Keeffe ST.Secondary causes of restless legs syndrome in older people[J].Age Aging,2005,34(5):349-352.

[10] Ekbom KA.Restless legs syndrome[J].Neurology,1960,10:868-873.

[11] O'Keeffe ST,Gavin K,Lavan JN.Iron status and restless legs syndrome in the elderly[J].Age Aging 1994,23(3):200-203.

[12] Sun ER,Chen CA,Ho G,et al.Iron and the restless legs syndrome[J].Sleep,1998,21:381-387.