新型甲型H1N1流感住院患者疾病严重程度和死亡的危险因素分析

代冰，于娜，王玮，王海龙，赵洪文，康健

（中国医科大学 附属第一医院 1.呼吸内科，2.流行病学教研室，沈阳 110001）

2009年10月份以后，新型甲型H1N1流感疫情在我国范围内迅速蔓延，重症和危重病例明显增多，各地开始陆续出现死亡病例。随着疫情形势的变化，重症与危重病例的早期识别和医疗救治成为防控工作的重点。为分析影响新型甲型H1N1流感住院患者疾病严重程度和死亡的危险因素，现将我院2009年10月24日至2010年1月15日收治的92例患者的临床资料进行研究。

1 资料和方法

1.1 研究对象

92例患者均经咽拭子检查，采用RT-PCR方法检测病毒核酸为阳性，按照临床诊断标准分为新型甲型H1N1流感危重症组和重症组。新型甲型H1N1流感重症和危重症临床诊断标准参见文献［1］多器官功能障碍综合症（MODS）诊断和评分标准参见文献［2］。

1.2 方法和统计学分析

按照临床诊断标准的分组反映了疾病的严重程度，计量资料被归纳为±s或M（IQR）。计数资料则计算每类患者的百分数。酌情采用t检验、χ2检验或U检验，通过比较危重症和重症组之间的临床特征，分析预测疾病严重程度的危险因素。采用多变量Logistic回归分析来确定预测转归因素。P值<0.05为差异有统计学意义。所有的分析均采用SPSS 13.0软件进行。

2 结果

2.1 患者的一般情况

详见表1。重症32例，危重症60例。其中男67例，女 25例。年龄 18～66岁，平均（41.75±11.83）岁，主要分布在20～50岁之间。体质量指数（BMI）大于25为肥胖［3］，共54例，占58.7%。65.2%患者合并心肺肾等基础疾病，以循环系统和呼吸系统疾病常见。患者的性别、年龄、BMI、吸烟、嗜酒和基础疾病等一般情况在危重症和重症组间比较无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 临床表现

92例患者中92.4%的患者病程中有发热，且66.3%的患者以发热为首发症状。危重症和重症组分别有34例和19例患者病程中体温＞39℃，2组之间比较无统计学意义（P＞0.05）。危重症组患者中有12例首发症状有呼吸困难，而重症组仅1例，2组之间比较有统计学意义（P＜0.05）。危重症组患者在病程中有22例出现了咳黄痰，17例出现了咳血性痰；而重症组分别是9例和3例，2组之间比较有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 入院时实验室和影像学检查

见表1。危重症组患者入院时肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和乳酸脱氢酶（LDH）均明显升高，淋巴细胞计数和T细胞亚群CD3、CD4、CD8计数不同程度降低，2组比较有统计学意义（P＜0.05）。入院当日APACHEII评分和△SOFA（入院第3天至入院第1天）在危重症和重症组之间比较均有统计学意义（P＜0.05）。所有患者入院时均完善了肺CT检查，危重组有53例患者肺CT表现为多肺叶段的斑片影和磨玻璃，而重症组仅有9例，2组之间比较有统计学意义（P＜0.05）。

表1 入院时实验室检查Tab.1 Results oflaboratory examination ofpatients with novelH1N1 influenza on admission

2.4 继发感染

危重症组35例患者痰涂片见G+球菌或G-杆菌，11例患者痰培养阳性，主要为鲍曼不动杆菌和铜绿假单孢菌，5例血培养主要为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。重症症组11例患者痰涂片见G+球菌或G-杆菌，2例痰培养为肺炎克雷白杆菌。2组之间比较有统计学意义（P<0.01）。

2.5 临床治疗与转归

所有患者均给予奥司他韦胶囊口服治疗，奥司他韦初始治疗时间（起病至接受奥司他韦治疗的时间）中位数是8 d（范围6～10 d），其中危重症组是9 d（范围 6.75～10 d），重症组是 6 d（范围 5～8.5 d），2组之间比较有统计学意义（P＜0.01）。奥司他韦治疗疗程在危重症组是（8.71±3.24）d，重症组是（6.85±1.62）d，2组之间比较有统计学意义（P＜ 0.05）。

死亡12例，病死率13%，死亡病例全部在危重症组，均合并了ARDS和MODS，5例患者在死亡前病毒核酸检测已经转阴。以预后为因变量，患者的临床特征为自变量，进行多变量Logistic回归分析，筛选出继发感染（P＜ 0.05，OR5.05，95%CI：1.275～25.8）、APACHEⅡ评分大于 20分（P＜ 0.05，OR1.217，95%CI：1.083～1.674）和△SOFA 评分差值（P＜0.01，OR1.136，95%CI：1.024～1.213） 成正相关关系是造成死亡的危险因素。奥司他韦治疗初始时间、免疫功能下降、BMI与死亡无相关性。

3 讨论

国内外指南中，肥胖为重症甲型H1N1流感病例的危险因素和预后不良的高危因素［1，4］。最近多项研究对此提出了质疑，肥胖本身可能并不是新型甲型H1N1流感患者预后不良的高危因素［5～7］，在对过去数次流感大流行的研究中也未发现BMI是患者预后不良的高危因素［8］。本研究患者中肥胖54例，高达58.7%，但危重症组和重症组之间患者的BMI并没有统计学意义。这一方面可能是由于此次流感大流行中患者的年龄分布在20～50岁之间，这个年龄段患者肥胖比例较高；另一方面的原因可能是虽然肥胖以及肥胖相关的基础疾病影响了疾病的严重程度，导致重症甲流的发生率增加。但这种趋势仅限于轻症患者，而一旦发展到重症阶段，肥胖对病情和预后的影响可能并不明显。

新型甲型H1N1流感住院患者往往合并免疫功能的降低，表现为淋巴细胞和T细胞计数的降低，这可能是由于新型甲型H1N1流感病毒是一种新型病毒，人群普遍易感，缺乏快速有效的免疫记忆机制，短期内病毒的超负荷，使细胞免疫功能迅速下降［9］。免疫功能的降低会增加各种感染的机会，影响奥司他韦的疗效［10］。虽然本研究中免疫功能降低与死亡不相关，但危重症组免疫功能降低更为明显。和重症组比较有统计学意义，间接提示免疫功能降低可能与疾病严重程度相关。

流感病毒感染可分泌一些有利于病原体繁殖的蛋白酶和细胞因子，呼吸道粘膜破坏特别显著，容易继发细菌感染，有研究发现新型甲型H1N1流感合并细菌性感染日益增多，最常见病原菌为革兰阳性球菌［11］。本研究中危重症组51例有病原学证据继发细菌感染，和重症组比较有统计学差异，多变量Logistic回归分析提示继发细菌感染和死亡成正相关，所以继发细菌感染可能是住院患者病情危重和预后不良的高危因素。本研究中，抗生素初始治疗时间中位数是1 d（1～2 d），抗生素的不合理应用导致如鲍曼不动杆菌在内的多重耐药菌出现，可能会加重继发细菌感染对死亡的风险。

目前奥司他韦仍是新型甲型H1N1流感治疗的有效药物。国内外诊治指南均建议给药尽可能在发病 48 h 内［1，4］，本研究中所有患者都未能满足此要求。在病程初期病毒感染对肺组织的直接损害居主导，及时有效的治疗可能阻止病情的进展。所以本研究中重症组奥司他韦初始治疗时间明显短于危重症组，并且重症组中没有患者进展到危重症。5例患者在死亡前病毒核酸检测已经转阴，间接证实了病程中后期病毒感染所引起的ARDS和MODS等可能是决定患者预后的关键，这或许可以解释本研究中奥司他韦初始治疗时间可能与患者的疾病严重程度有关，但并不与死亡相关。

本研究中患者按临床诊断标准分为危重症组和重症组，通过两组间APACHEII和SOFA评分证实了分类符合疾病的严重程度，APACHEII分值和△SOFA分值在两组间比较有统计学意义。既往研究证实APACHEII对ICU患者预后的评价预测有较好的准确度［12］。10例死亡患者入院时APACHEII分值都在20分以上。SOFA评分相对更简单，容易计算，同样能有效预测ICU患者的预后。以往流感大流行期间，有学者提出以SOFA评分为依据来对患者进行分类治疗，存活组SOFA评分逐渐下降，死亡组逐渐上升，两者上升和下降梯度有统计学意义，且在入院72h内出现显著性差异［13］。本研究中APACHEII分值大于20分和△SOFA评分与患者死亡危险度成正相关，可以用来更好的评估新型甲型H1N1流感患者的疾病严重程度，早期预测患者的预后。

［1］卫生部办公厅卫发明电〔2009〕188号：甲型H1N1流感诊疗方案［S］.2009-10-12（3）.

［2］Minne L，Abu-Hanna A，de Jonge E.Evaluation of SOFA-based modelsfor predicting mortality in the ICU：A systematic review［J］.Crit Care，2008，12（6）：R161.

［3］白耀华，夏安成.新的肥胖诊断标准［J］.国外医学内科学分册，2002，29（4）：178.

［4］Word Health Organization.Clinical management of human infection with pandemic（H1N1）2009：revised guidance.http：//www.who.int.

［5］Janice K.Louie，Meileen Acosta，et al.Factors Associated With Death or Hospitalization Due to Pandemic 2009 Influenza A（H1N1）Infection in California［J］.JAMA，2009，302（17）：1872-1879.

［6］Domínguez-Cherit G，Lapinsky SE，et al.Critically Ill patients with 2009 influenzaA（H1N1）inMexico［J］.JAMA，2009，302（17）：1880-1887.

［7］Liam J Donaldson，Paul D Rutter，et al.Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England：public health surveillance study［J］.BMJ，2009，339：b5213.

［8］Rothberg MB，Haessler SD.Complications of seasonal and pandemic influenza［J］.Crit Care Med，2010，38（4 Suppl）：e91-e97.

［9］Kohlmeier JE，Woodland DL.Immunity to respiratory viruses［J］.Annu Rev Immunol，2009，27：61-82.

［10］Smith JR，Ariano RE，Toovey S.The use of antiviral agents for the management of severe influenza［J］.Crit Care Med，2010，38（4 Suppl）：e43-51.

［11］Centers for Disease Control and Prevention （CDC）.Bacterial Coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A（H1N1）［J］.MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2009，58（38）：1071-1074.

［12］Bekele Afessa，Ognjen Gajic，et al.Severity of illness and organ failure assessment in adult intensive care units［J］.Crit Care Clin，2007，23（3）：639-658.

［13］Christian MD，Hawryluck L，Wax RS，et al.Development of a triage protocol for critical care during an influenza pandemic［J］.CMAJ，2006，175（11）：1377-1381.