抗高血压药物的应用进展

高大昕，于海龙，王利江，王宏伟

（承德医学院中药学系，河北承德 067000）

原发性高血压是病因尚未十分明确而以高血压为主要临床表现的一种独立疾病，主要见于中、老年人[1]。据国际高血压学会发表的新闻公报说，全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高症，相当于世界成年人口的26.4%,高血压又是心、脑血管及心、肾功能衰竭等病变的主要危险因素，本文就目前世界卫生组织(WHO)推荐的5大类抗高血压药[2]的应用进展做一综述。

1 利尿剂

包括噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂三类。利尿剂能减少血容量，降低心输出量，缩减细胞外液容量，使总外周阻力下降，血管对升压物质的敏感性降低。利尿剂50年前开始应用于临床，其在高血压症治疗中的基础地位早已得到公认[3],目前仍然是WHO推荐的一线降压药。小剂量利尿剂(氢氯噻嗪<25mg/天)不影响血脂、血糖、电解质平衡，能降低心血管并发症的发生与死亡，降压疗效确切，价格低廉，而且会达到与新型降压药物相似的疗效。但大量应用可引起血胆固醇、甘油三脂、血糖和尿酸等的升高以及HD-C和血钾的降低，并会降低胰岛素敏感性。这类药临床应用较多的是氢氯噻嗪[4]，是我国基础治疗的降压药，联合用药时往往少不了它，并对骨质疏松症有利。

2 β受体阻滞剂

包括选择性（β1)、非选择性(β1与β2)和兼有a受体阻滞三大类。常用药物有美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔等。此类药物通过阻断心脏β受体、减少心输出量和抑制肾脏β受体，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统、减缓心律、降低血容量等作用而达到降压目的。β受体阻滞剂降压安全、有效[5]，主要用于轻、中度高血压。对伴稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛的高血压型病人，首推使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂能明显改善心功能低下病人的心脏功能，因此，β受体阻滞剂可作为治疗心脏功能低下或心力衰竭的药物。同时,β受体阻滞剂可降低心率，可用于治疗合并快速型心律失常的高血压。β受体阻滞剂不宜与钙拮抗剂、多巴酚丁胺类合用。伴有支气管哮喘、阻塞性肺气肿、严重心动过缓、重度房室传导阻滞等不宜使用。

3 钙离子拮抗剂

是指阻滞细胞外钙离子经电压依赖型L电通道进入血管平滑肌细胞内[9]，减弱兴奋收缩藕联，降低阻力血管的收缩反应性。钙离子拮抗剂目前临床应用的主要分三类：①二氢吡啶(DHP)类:代表药物硝苯地平，目前第一代的硝苯地平的短效制剂已较少应用，临床多使用其缓释和控释制剂或二、三代的尼群地平、氨氯地平等。②苯烷胺类:如维拉帕米、加洛帕米等。③苯噻氮唑类:代表药物地尔硫卓。后两类合称非二氢吡啶(NDHP)类。钙拮抗剂对血管有明显舒张作用，主要舒张动脉，能舒张大的输血管和小的阻力血管，其中冠脉血管对其较为敏感，增加冠脉流量和侧支循环，保护血管内皮细胞结构和功能完整，抗动脉硬化和抑制血管平滑肌增生，主要以DHP为主。钙离子拮抗剂是作为治疗高血压最广泛使用的药物之一，降压幅度较其他类降压药物大，长期服用控制血压的能力和服药依从性较好，用于各种程度的高血压[7],且不影响血糖、血脂代谢，尤其适用高血压并发稳定型心绞痛的老年患者。目前已经比较一致的看法是：钙拮抗剂的短效制剂存在安全问题，FDA已对其提出了限制。近几年许多研究及临床试验表明，长效和缓释制剂能产生相对平稳和持久的降压效果，可降低心血管事件的发生，因此在使用该类药物时应合理、谨慎地选择二氢吡啶类长效或缓释制剂。多数学者主张心肌梗死患者使用钙拮抗剂应慎重。

4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

ACEI是公认的一线高血压药物之一。ACEI的作用机制主要是通过抑制血管紧张素转换酶，降低血浆中的血管紧张素水平，进而扩张血管，起到降压作用。ACEI分为三类：羟基类，如卡托普利；羧基类，有苯那普利、西拉普利、培哚普利和赖诺普利等；磷酸基类，福辛普利。ACEI不仅能安全、有效地降压，而且对心、脑、肾具有重要的保护作用[8]。①逆转心血管重构：ACEI为目前最有效的逆转高血压左室肥厚的药物，而且能降低心力衰竭患者病残率和病死率。②肾脏保护功能：目前,ACEI在治疗肾性高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病肾病的作用上已得到肯定。ACEI可增加肾小球滤过率和肾血流量，降低高血压伴糖尿病患者的蛋白尿，减缓肌酐清除率的下降，长期应用可延缓糖尿病患者慢性肾衰竭的发生和发展。③防治动脉粥样硬化：ACEI可减轻血管内皮增生，抑制血小板释放生长因子、成纤维因子和转化因子，抑制低密度脂蛋白的氧化作用等，保护内皮细胞，抑制平滑肌增生，防止血栓形成。长期应用ACEI可防止动脉粥样硬化的发生与发展。④缓解心肌梗死：ACEI可降低心肌梗死患者的病死率和复发率，被列为心肌梗死二级预防的基本治疗药物。⑤增加胰岛素敏感性：胰岛素敏感性降低是血压增高的重要机制之一，ACEI可增加高血压患者对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。另外，2003年5月14日《美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第7次报告》[9]也指出，ACEI尤适原发性高血压合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病和预防脑卒中复发等6项适应证，ACEI常见副作用有刺激性干咳，发生率可达10%-20%。

5 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂（ARB）

此类药物选择性地与AngⅡ的I型受体AT1结合，拮抗AngⅡ的作用，导致血压下降。1994年底，在瑞典第一个AngⅡ受体拮抗型抗高血压药洛沙坦上市，它可以降低左心室的充盈压和后负荷，因此，在减轻与改善充血性心衰方面与ACEI相类似。ARB起效缓慢，平稳增强，一般在6-8周达到最大作用。ARB以其对AT1受体的高选择性、仅作用于AngⅡ受体而对其它受体不产生作用的高特异性，以及无激动剂作用，口服有效、作用时间长、无ACEI副作用等优点被广泛认可，在上市后的几年间，即成为抗高血压药物的主打产品。ARB降压作用与ACEI相似，且不引起干咳，可用于轻、中度原发性高血压及使用ACEI疗效不满意或难以耐受ACEI不良反应的高血压患者。对合并糖尿病的患者推荐ARB作为一线治疗用药[10]，目前我国应用较多的是氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦[11]。

6 联合用药

一般来说，小剂量联合用药可达到疗效互补、减少不良反应的目的，适合人群较广，相对禁忌证较少。单药增加剂量，降压疗效末必相应按比例增加，而不良反应会明显增加[12]。目前，临床常用临床联合用药方案有如下几种：

6.1 ACEI/ARB和利尿剂 ACEI/ARB通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统使外周阻力下降，利尿剂可减少血容量，两者疗效互补，利尿剂还可延长ACEI/ARB的作用时间，ACEI/ARB能减轻或抵消利尿剂引起的血钾下降等一系列不良反应。

6.2 β受体阻断剂和钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂扩张小动脉，降低血管阻力，排钠和降低血容量。β受体阻断剂通过负性频率和负性肌力减少心输出量，两者疗效互补。钙离子拮抗剂可抵消β受体阻断剂引起的外周阻力增加，β受体阻断剂可抵消钙离子拮抗剂引起的交感神经兴奋，这两种药都有抗心绞痛作用，所以对并发稳定型心绞痛的高血压疗效增强。

6.3 钙离子拮抗剂和利尿剂 钙离子拮抗剂的减少外周阻力和排钠作用与利尿剂的排钠和减少血容量作用达到疗效互补，DHP类钙离子拮抗剂和利尿剂都可以激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，不是好的联合用药方案，NDHP类钙离子拮抗剂不会激活交感神经，更适合与利尿剂联合。利尿剂不能消除或减轻钙离子拮抗剂引起的踝部水肿，ACEI/ARP扩张毛细血管后小静脉，能够减轻甚至完全抵消这一不良反应。

6.4 ACEI/ARB和钙离子拮抗剂 都能使外周血管阻力减少，因而有协同作用。ACEI/ARB能抵消钙离子拮抗剂引起的踝部水肿和交感神经兴奋。钙离子拮抗剂能够抗心绞ACEI/ARB能抑制心肌重构，减少蛋白尿，所以这一方案更适于心肌梗塞后有心绞痛和有蛋白尿的糖尿病肾病患者，并对血糖和脂代谢无影响。

6.5 β受体阻滞剂和利尿剂 β受体阻滞剂通过减少心输出量而降压，利尿剂通过减少血容量降压，两者有协同作用，β受体阻滞剂能够抵消利尿剂的激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用，因此，这一方案尤适于高血压并发心衰患者。但这一方案对代谢的影响也不容忽视，高血压并发糖尿病、高血脂、痛风患者不宜采用。

6.6 ACEI/ARB和β受体阻滞剂 β受体阻滞剂降低血浆肾素活性，使血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅲ而减少，理论上能降低ACEI/ARB的疗效，但此类药物能够抵消长期使用ACEI/ARB后缺少负反馈所引起的肾素分泌增加，此类方案应用于高血压尚待进一步积累经验。

6.7 ACEI和ARB 理论上ARB可以克服ACEI引起的血浆醛固酮逃逸，因此，两药合用可能有协同作用，并加强器官保护作用。目前，这一方案只用于重度高血压，并作为治疗重度心衰和蛋白尿患者的最后选择。

目前，应用广泛、效果较好的降压方案有[14]:ACEI/ARB加利尿剂、β受体阻断剂加DHP钙离子拮抗剂、NDHP钙离子拮抗剂加利尿剂、ACEI/ARB加钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂加利尿剂。

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