热疗联合胸腔内化疗治疗肺癌合并胸腔积液的临床观察

王焱 曲卓慧 付志龙

肺癌是当前严重威胁人类健康的最常见的肿瘤之一，晚期肺癌的化疗效果仍不够理想，尽管新药(吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨)和铂类联合组成的第三代化疗方案疗效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限，临床受益率为62%。因此，临床肿瘤学专家仍在不断寻找新的治疗手段和方法以提高疗效。癌性胸水为肺癌晚期表现，患者一般情况差，不能耐受手术及全身放、化疗，1年生存率不足10%，且容易复发，严重影响患者生活质量，缩短生存时间，预后极差。全身化疗药物很难穿透胸膜，有效率极低;而胸腔化疗增加了药物与胸膜接触面积，提高局部药物浓度，效果优于静脉化疗，且全身副作用较小，是目前治疗恶性胸水的主要方法。热疗主要通过干扰肿瘤细胞核酸和蛋白质代谢，影响细胞内酶活性，破坏细胞膜的稳定性，直接或间接诱导肿瘤细胞凋亡，促进机体免疫功能等作用控制肿瘤进展。本研究采用单纯胸腔灌注化疗以及胸腔灌注化疗药物联合热疗方法治疗肺癌合并胸腔积液，观察各组疗效、副作用和患者生活质量改善情况，探讨控制恶性胸水的有效手段。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年3月至2010年3月我科收治的恶性胸水患者共46例，均为多次化疗已无效、且无脑转移的患者，均有组织病理学、影像学及胸水脱落细胞检查确诊。其中男31例，女15例，中位年龄51岁;病理分型：低分化腺癌21例，中分化腺癌16例，低分化鳞癌7例，中分化鳞癌2例;肝转移5例，骨转移3例。按随机数字表法，奇数为对照组，偶数为试验组。试验组为23例，对照组为23例。两组患者在性别，年龄，病理类型，转移情况等方面具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组：给予顺铂30 mg+0.9%氯化钠注射液20 ml胸腔注射，每周2次，5周为1疗程;试验组：给予顺铂30 mg+0.9%氯化钠注射液20 ml胸腔注射，注射后1～3 h应用射频体外微波肿瘤热疗系统(南京庆海微波电子研究所MTC-3D)对局部进行热疗，每周2次，5周为1疗程;所有病例均于治疗前15～30 min静脉滴注昂丹司琼注射液8 mg，采用常规胸腔穿刺置管技术，并予以地塞米松5 mg、利多卡因100 mg胸腔内注入，减轻化疗药物对胸膜的刺激，热疗治疗时间以体表温度上升至38.5℃以后开始计时，治疗时间30～60 min，每周2次。每个疗程热疗总次数为10次，治疗5周后进行疗效判定。每组治疗前后均检查肝肾功能，血常规，心电图和胸水超声。

1.3 疗效评定标准 参照《实用肿瘤并发症诊断治疗学》疗效标准评定，以B超探视下测定胸腹腔内积液消长情况，分为完全缓解(CR)：腔内积液完全消失维持4周以上;部分缓解(PR)：腔内积液部分消失维持4周以上;稳定(SD)：腔内积液增多≤25%;进展(PD)：腔内积液增多＞25%。观察两组治疗有效率(RR=CR+PR)及疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)。

1.4 毒副反应 按照WHO标准统一评价毒性。

1.5 生活质量观察指标 生活质量评定按ECOG体能状态评分标准。

1.6 统计学方法 采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效观察 单纯胸腔化疗组(对照组)近期临床有效率(RR)为21.7%，疾病控制率(DCR)为26.1%;射频热疗联合胸腔化疗组(试验组)RR为43.5%，疾病控制率(DCR)为52.2%。试验组疗效高于对照组，差异有显著性(P＜0.05)(见表1)。

2.2 毒副反应 治疗后，对照组Ⅱ、Ⅲ度恶心、呕吐等消化道反应发生率为47.6%，经5-HT3受体拮抗剂治疗后缓解;Ⅱ度以上骨髓抑制发生率为29.8%，G-CSF治疗后一般在1周内缓解;试验组Ⅱ、Ⅲ度消化道反应为41.2%，Ⅱ度骨髓抑制发生率为27.3%。两组间毒副反应发生率均未见明显差异(P＞0.05)。

2.3 两组治疗前后生活质量比较 治疗前后ECOG评分改善分别为对照组18例(78.3%)，试验组19例(82.6%)，两组生活质量改善率均未见显著性差异(P＞0.05)。

表1 两组方案治疗恶性胸腔积液近期疗效对比(例，%)

3 讨论

恶性胸腔积液是肺癌晚期的常见并发症之一，预后差，进展迅速，且易复发，一般治疗方法疗效较差，严重影响患者的生活质量。

胸腔内注射化疗药是治疗恶性胸腔积液常用和有效的方法，胸腔内化疗常选用铂类代表性药物顺铂，具有广谱、高效、渗透性强及骨髓抑制轻等特点，治疗恶性胸腔积液有确切疗效。其作用机制主要是顺铂在胸腔内脏、壁两层胸膜间产生化学性炎性反应，导致胸膜粘连增厚、胸腔闭塞从而控制积液生成;另一方面注入腔内的药物通过细胞间孔向肿瘤组织渗透，对肿瘤细胞产生细胞毒副作用，同时腔内的药物在吸收入体循环后可再次到达肿瘤组织，从而对肿瘤产生相加作用［1］。

在热疗过程中，肿瘤组织内温度可较正常组织高5～7℃，且肿瘤组织对热更敏感，高温时细胞膜结构遭到破坏，胞浆外溢，致癌细胞死亡。加热使细胞内环境变酸，抵制或阻断了DNA及RNA的合成。热疗可破坏细胞膜的稳定性，使细胞膜的通透性增加，从而增加了细胞对药物的吸收和渗透，提高了细胞内药物的浓度及反应速度，增加了药物对DNA的作用。

胸腔灌注化疗疗效有限，而胸腔化疗联合热疗具有局部高效药代动力学优势，其协同作用可能与以下机制有关：①热疗可使一些化疗药细胞毒性增强;②改变了化学药物的药代动力动力学，使肿瘤局部血流量增多，从而使肿瘤内药物浓度增高;③破坏了肿瘤细胞膜的稳定性，使膜通透性增高，药物易于进入肿瘤细胞，使肿瘤细胞内药物浓度增加;④热疗可使肿瘤细胞产生高浓度的一氧化氮，与化疗合用增强细胞毒性;⑤热疗可以抑制DNA多聚酶介导的DNA损伤修复及使某些蛋白质变性，也可逆转某些化疗药物的多药耐药;⑥热疗本身可以抑制血管内皮细胞生长，阻止血管生成;⑦破坏细胞膜性结构，使细胞核内的DNA、RNA 和蛋白质变性，导致肿瘤细胞死亡［2，3］。

马胜利［4］等报道热疗联合顺铂胸腔内灌注化疗治疗癌性胸水，有效率为86.7%，有文献报道，单用顺铂胸腔化疗治疗癌性胸水，有效率为60%左右。本研究中实验组有效率为43.5%，对照组有效率为21.7%，实验组明显优于对照组，提示热疗加局部药物注射治疗恶性胸腔积液，近期疗效优于单纯胸腔化疗，且两组病例毒副反应无明显差异，患者均能耐受。

综上所述，胸腔灌注化疗及热疗具有协同增敏作用，胸腔灌注化疗联合热疗可有效控制非小细胞肺癌所致胸水，且不增加不良反应。此方法具有近期疗效高，患者易接受等优点，作为肿瘤治疗的一种新手段将会在临床肿瘤治疗中得到更加广泛、合理、有效的应用。

［1］罗海涛，梁彩霞.生物化疗方法治疗恶性胸腹腔积液192例临床分析.临床肿瘤学杂志，2004，9(1)：55-57.

［2］刘宝瑞，钱晓萍.肿瘤热化疗的基础与临床研究进展.国外医学肿瘤学分册，2004，31(1)：34-37.

［3］Takahashi I，EmiY，H asudas，et al.Clinical application of hyperthermic combined with anticancer drugs for the treatment of solid tumors.Surgery，2002，131(1 suppl)：s78-s84.

［4］马胜利，裘友好.热疗联合顺铂胸腔内灌注治疗癌性胸水的疗效观察.肿瘤防治研究，2003，30(2)：145-146.