脂肪乳对局麻药中毒大鼠的作用

房洁渝 李强 荣健 张涛

局部麻醉药中毒是临床上经常发生的麻醉并发症。局麻药中毒的原因有：局麻药超过最大限量，局麻药误注入血管，患者的体质弱、年老等。各种局麻药，如普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因都会发生局麻药中毒。其中布比卡因的心脏毒性最强［1］。心脏毒性导致的围术期死亡是非常严重的麻醉并发症。一直以来，研究人员都在不断探索能够逆转局麻药中毒的药物。脂肪乳是最近发现的具有一定减轻局麻药毒性的药物，本研究将对它逆转布比卡因心脏毒性的作用进行研究。

1 材料和方法

1.1 实验动物 健康雄性成年Sprague-Dawley大鼠40只，体重300～350 g，由实验动物中心Charles River，St Constance，Quebec提供。

1.2 主要实验试剂 0.9%生理盐水注射液(Baxter)，0.1%肾上腺素注射液(Abbot Laboratories)，0.5%布比卡因(Astra Zeneca)，20%脂肪乳 Intralipid(Baxter)。

1.3 主要实验仪器 小动物呼吸机(Harvard Rodent Ventilator Mode，Model 683);生理检测仪;多功能心电监测仪(HP);血气分析仪(Abbot i-Stat)。

2 实验方法

2.1 实验动物分组 将大鼠随机分为两组，每组各20只：①A组：肾上腺素对照组(n=20)，大鼠单纯采用肾上腺素作为心肺复苏的药物;②L组：肾上腺素联合脂肪乳组(n=20)，采用肾上腺素联合脂肪乳作为心肺复苏的药物。

2.2 模型制作 大鼠用戊巴比妥40 mg/kg腹腔内注射麻醉后，行气管切开，插入14G套管，保留自主呼吸。分离股动脉并插管测量动脉血压;分离颈静脉并插管作为液体输注和药物输注的通路。监测动物生命体征(心电图、心率、血压)。测肛温，用红外灯保持体温37℃ ～38℃，15 min后，待大鼠循环稳定后开始实验。静脉注射布比卡因20 mg/kg，观察到心跳停搏后开始行心肺复苏(CPR)胸外心脏按压频率200次/min。观察动脉直接测压的脉搏波，确认心外按压有效。心外按压持续到自主循环恢复(ROSC，Restoration of spontaneous circulation))或心肺复苏开始后20 min。开始心脏按压的同时连接呼吸机进行机械通气。设定潮气量2.5 ml，呼吸频率55次/min，吸入100%氧气。CPR成功的标准：心电图显示大鼠恢复自主心率，MAP≥50 mm Hg，停止心外按压后可维持自主循环5 min以上。如果心外按压20 min仍无自主心率，视为CPR失败。

按照事先分组，使用药物。从心肺复苏开始的时间为0 min。A组为肾上腺素组。A组开始CPR时注入肾上腺素10 μg/kg，每分钟重复一次，总共3次，之后每5 min注入肾上腺素10 μg/kg。如果自主心律恢复则停止继续注射肾上腺素。首次注入肾上腺素后马上注入生理盐水5 ml/kg作为对照，然后持续静脉泵入生理盐水1 ml/kg/min;L组为肾上腺素加脂肪乳组，肾上腺素的应用与A组相同，并且在首次注入肾上腺素后马上注入20%脂肪乳5 ml/kg，然后持续静脉恒速注入脂肪乳0.25 ml/kg/min。自主心跳恢复后，停止注射肾上腺素但继续注入脂肪乳10 min。

在麻醉后、心肺复苏成功5、30 min测量动脉血气(PH，PaCO2，PaO2，HCT)。记录大鼠 CPR成功的时间，成功的数量，肾上腺素的用量。整个过程监测心率(HR)、动脉收缩压、舒张压、平均动脉血压(MAP)和直肠温度。

2.3 统计方法 应用SPSS 11.0软件统计分析。计量资料数据用均数±标准差(±s)表示。正态分布的计量资料两组间比较采用t检验;计数资料采用χ2检验进行分析，以P＜0.05为差别有统计学差异。

3 结果

两组大鼠的基础体重、心率、血压、PH、PaO2、PaCO2、血乳酸之间无显著性差异。注入布比卡因后，所有大鼠发生了心跳骤停。经过心肺复苏，A组复苏成功11只，成功率为55%，L组复苏成功16只，成功率为80%。两组大鼠的心肺复苏成功率有统计性差别，脂肪乳组成功率高。复苏时间在成功复苏的两组大鼠之间无统计性差别。(见表1)所用的肾上腺素剂量的比较：A组的总的肾上腺素剂量为(21±13)μg，L组的总的肾上腺素剂量为(16±11)μg，L组的剂量比A组小，差异有统计学意义(P＜0.05)(见表1)。

表1 心肺复苏后的效果

两组大鼠复苏后5、30 min心率在正常范围，两组之间无统计学差异。两组复苏后5 min收缩压均比正常值增高，两组之间无统计学差异;复苏后30 min，两组的收缩压均在正常范围，L组的收缩压比A组高(见表2)。

血气分析显示，两组大鼠复苏后5 min都出现了酸中毒。复苏后30 min，L组PH值恢复到正常范围，A组仍有轻度酸中毒。L组的PaO2比A组高(见表3)。

表2 心肺复苏后的血压和血流动力学

表3 复苏成功大鼠的血气分析

4 讨论

局麻药是钠通道阻滞药。局麻药的阻滞作用是与钠通道结合，从而阻滞了动作电位的产生和传导。布比卡因为酰胺类长效局部麻醉药。由于它的半衰期长，局部浸润的时候半衰期达到4～6 h，因此多用于单次给药的麻醉，如脊麻、臂丛神经阻滞、股神经阻滞、坐骨神经阻滞。布比卡因有作用时间长的优点，是较为常用的长效局麻药物。但是布比卡因的心脏毒性非常强，临床上患者中毒后一旦发生心跳骤停，心肺复苏的成功率很低，死亡率大约是50%［2］。因此，如何提高布比卡因中毒心跳骤停后的复苏成功率，一直是临床研究的重要领域。

本研究的结果显示，对于布比卡因中毒导致的心跳骤停，脂肪乳联合肾上腺素比单纯使用肾上腺素进行心肺复苏的效果好。大鼠恢复自主心跳、自主循环的比例显著增高。大鼠的生存率也显著增高。而且对于复苏成功的大鼠，脂肪乳组的ROSC时间、所需要的肾上腺素的药量也比对照组缩短。显示脂肪乳能够减弱布比卡因的心脏毒性反应，使心肺复苏较为容易。自主循环恢复时间对心肺复苏的预后有很密切的相关关系。自主循环恢复时间越短，对循环的生理扰乱越小，心肺复苏后的各个器官功能障碍的几率越低。肾上腺素是心肺复苏最主要的药物。它能够兴奋交感神经，提高心肌的兴奋性。肾上腺素在心肺复苏中的用药量反映复苏的难易程度。本研究中，恢复自主循环30 min后脂肪乳联合肾上腺素组的收缩压比单纯肾上腺素组的高，这可能与脂肪乳组的心肌抑制较轻有关，使心输出量增高，改善器官的灌注。显示这组的循环比较稳定，器官的血流灌注也比较好。

脂肪乳是临床常用的静脉营养药物，副作用小，安全性高。脂肪乳是用从大豆油中提取的长链甘油三酯和卵磷脂制备的，是肠外营养组成成分之一。静脉注射脂肪乳是用大豆油或1：1的大豆油与红花油为油相，以纯化的卵磷脂为乳化剂制备的水包油型乳剂。乳剂产品的平均粒径在0.45um左右。这些脂肪滴在血液里面形成了一个“脂肪室”。脂肪乳逆转布比卡因中毒的机理尚不清楚。有可能是布比卡因等亲脂类物质溶解在脂肪滴中，从而减少布比卡因在血浆中的水相浓度。

我们的研究采用静脉注射布比卡因作为局麻药中毒的模拟，与实际临床上神经阻滞时药物缓慢进入血液循环有一定的差距，但能够保证所有的实验大鼠产生相近的血药浓度。心跳骤停前保留自主呼吸，也符合一般局麻时的情况。临床上患者心肺复苏时需要时间行气管插管，因此，往往伴有呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒。

1998年，美国的Weinberg首先报道了用脂肪乳预处理的大鼠在布比卡因诱导的心跳骤停的模型中有较高的心肺复苏成功率［3］。在此之后，陆续有这方面的实验研究［4，5］。脂肪乳是否能够逆转局麻药的心脏毒性尚未得出确定的结论，需要更多的动物实验证实［6］。最近，关于脂肪乳应用在局麻药中毒导致的心跳骤停复苏成功的个案病例报道越来越多［7］。因此，很有可能把脂肪乳作为局麻药导致的心跳骤停时心肺复苏中发挥重要作用的药物。局麻药中毒是麻醉的重要并发症之一。如果能够逆转它的毒性作用，将明显提高外科手术的患者的安全性。

［1］Groban L，Deal DD，Vernon JC，James RL，Butterworth J.Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine，bupivacaine，levobupivacaine，and ropivacaine in anesthetized dogs.Anesth Analg，2001，92(1)：37-43.

［2］董锡臣，黄宇光.局麻药心脏毒性研究进展.中国临床药理学与治疗学，2005：5.

［3］Weinberg GL，VadeBoncouer T，Ramaraju GA，Garcia-Amaro MF，Cwik MJ.Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats.Anesthesiology，1998，88(4)：1071-1075.

［4］刘乐，陈莺，徐旭仲，王权光，施通.脂肪乳剂对布比卡因诱导的离体大鼠心脏停搏的复苏作用.温州医学院学报，2009：1.

［5］Mayr VD，Mitterschiffthaler L，Neurauter A，Gritsch C，Wenzel V，Müller T，Luckner G，Lindner KH，Strohmenger HU.A comparison of the combination of epinephrine and vasopressin with lipid emulsion in a porcine model of asphyxial cardiac arrest after intravenous injection of bupivacaine.Anesth Analg，2008，106(5)：1566-1571.

［6］Shupak RC.Lipid emulsion for bupivacaine toxicity：too soon to celebrate?Anesthesiology，2007，106(3)：634-635.

［7］Warren JA，Thoma RB，Georgescu A，Shah SJ.Intravenous lipid infusion in the successful resuscitation of local anesthetic-induced cardiovascular collapse after supraclavicular brachial plexus block.Anesth Analg，2008，106(5)：1578-1580.