复方丹参片的临床应用及质量情况调查与分析Δ

刘逢芹，刘田云，常跃兴(.山东大学附属千佛山医院，济南市 5004;.山东中医药大学药学院，济南市 50355)

1 复方丹参片生产及临床应用概况

中药制剂复方丹参片以其疗效显著、安全性高、服用方便而在我国临床上得以广泛应用，但由于国内该产品的生产企业较多，不同品牌的复方丹参片质量存在着较大差异。本文搜集近年来有关复方丹参片的相关文献进行了汇总，并对该药品的生产及临床应用情况做了分析综述，同时对从全国不同地区的医疗一线收集到不同企业生产的复方丹参片70多批次样品，进行了质量指标的比较，为以后的相关研究提供一定借鉴。

由于现代社会人口的老龄化、生活节奏的加快以及饮食习惯向高热、高脂化发展，心血管疾病已是当今威胁人类最严重的疾病之一，我国目前心血管疾病的发病率和死亡率接近发达国家的水平，约为35%[1]。而且冠心病发病的年龄趋于年轻化，40岁以下急性心肌梗死患者已占同期入院心肌梗死患者的13%，而20世纪70年代仅为3% ～4%，医疗形势非常严峻[2]。中药在心脑血管疾病的防治方面有着确切的疗效，其独到的疗效性和安全性在临床实践中得到了验证和医患的认可。据不完全统计我国目前心血管类中成药的规模大约在100亿/年，约占全国市场心脑血管病药物的三分之一，用药人群较为庞大[3]。复方丹参片是其中最为常见的心血管治疗药物，可多途径延缓心脑衰老，抗心肌组织缺氧，调节心脑功能。另外，随着我国医疗体制改革进程的不断推进，许多药学界人士和政府有关部门把药品费用偏高列为医改重点解决的问题之一。笔者认为开展对市场中流通药品的内在质量监控和经济学评价，促进临床安全、有效、合理用药已成为当前亟待开展的医院药学技术工作，尤其是需求量大、应用范围广、品牌多市场乱和对临床医疗影响大的品种，如复方丹参片等。

2 我院复方丹参片应用概况

复方丹参片由丹参、三七、冰片3味药材组成，具有活血化瘀、理气止痛等功效，因其疗效确切，价格适中，较少有不良反应发生，故在临床上是治疗冠心病的基本药物，被列入《国家基本医疗保健药品目录》，在临床上广泛用于治疗冠心病、心绞痛等心脑血管系统疾病，该药品在我国目前有数百家制药企业生产，是医药市场中销售量较大的中成药品种之一[4]。该药品自1985年起被历版《中华人民共和国药典》收载，为了保证其临床疗效，《中华人民共和国药典》均对其质控方法作了相应规定。最初版《中华人民共和国药典》收载的标准是采用某一类成分的显色反应及最大吸收波长来进行质量控制，后来逐渐采用丹参酮ⅡA、冰片、三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1等已知成分对照进行TLC鉴别，药材的鉴别专属性提高;2000版修订时引进了含量测定概念和高效液相分析技术方法，增加了丹参脂溶性活性成分丹参酮ⅡA的含量测定(0.2 mg/片)，2005版中又增加了丹参水溶性活性成分丹酚酸B的含量测定方法和标准(5 mg/片)，大大提高了复方丹参片的指控标准，但是药学工作者在复方丹参片的临床应用中仍发现市场流通的药品质量存在有较大的差异，质量上的良莠不齐，直接影响了临床疗效，并且就有效控制复方丹参片质量的方法和渠道上做了较多研究和探索，从不同的角度客观地反映出了我国市场流通中的复方丹参片质量状况和急待整顿医药市场中产品质量控制问题[5～8]。

我院是一家拥有1 200余张床位的综合性三级甲等医院和教学医院，其规模和用药情况具有一定的代表性，因此我们对本地区包括我院在内的3家水平相近医院近5年的复方丹参片用药均数作了统计，以了解其临床用药情况，见表1。

表1 本地区3家医院的用量情况Tab 1 Consumption quantity of Compound Danshen Tablets in 3 local hospitals

3 市售复方丹参片的质量情况调查

由表1可见，本地区复方丹参片的使用量每年以近10%的速度增长，其在医疗费用支出额中除2007年度可能由于药品调价原因基本持平外，亦呈逐年正增长趋势。

3.1 样品收集

从全国北京、上海、深圳、南京、成都、济南、兰州、广州、无锡、苏州等十余个中大城市的医疗机构(三级甲等医院和三级乙等医院)、药店等处随机购买，收集了近百个批次的共45家企业的复方丹参片产品。

3.2 样品质量分析

按照《中华人民共和国药典》载入的复方丹参片项下质量标准和方法要求，对随机从全国范围内收集样品的重量差异、崩解时限、鉴别、丹参酮ⅡA含量、丹酚酸B含量进行分析比较[9]，结果见表 2、表 3。

表2 同一企业生产不同批次复方丹参片质量分析结果Tab 2 Quality analysis of different batches number of Compound Danshen Tablets from the same manufacturer

3.2.1 重量差异:取供试样品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，计算差异度(《中华人民共和国药典》规定0.3 g/片药品的重量差异度不得超过±7.5%)。

3.2.2 崩解时限:取供试样品6片，分别置于升降式崩解仪吊蓝中盛有温度37℃ ±1℃水的玻璃管中，启动崩解仪观察记录药片的崩解情况(《中华人共和国药典》规定药片应在1小时内全部崩解)。

3.2.3 鉴别:去供试品5片，按照《中华人民共和国药典》(2005版)“复方丹参片鉴别”项下操作，供试品的TLC图谱中，在与丹参酮ⅡA对照品色谱相应的位置上应显相同的斑点。

3.2.4 丹参酮ⅡA含量:取供试样品，采用HPLC法按照《中华人民共和国药典》(2005版)“复方丹参片含量测定”项下操作。色谱条件如下:以 C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)为固定相，以甲醇－水(85︰15，V/V)为流动相，检测波长为270 nm，流速为1.0 mL·min－1，柱温为25℃，进样量为20 μL，测定供试样品的丹参酮ⅡA含量(药典规定含丹参酮ⅡA≥0.2 mg/片)。

3.2.5 丹酚酸B含量:取供试样品，采用HPLC法按照《中华人民共和国药典》(2005版)“复方丹参片含量测定”项下操作。色谱条件如下:以 C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)为固定相，以乙腈－甲醇－甲酸－水(10∶31∶1∶58，v/v)为流动相，检测波长286 nm，流速为1.0 mL·min－1，柱温为25℃，进样量为20 μL，测定供试样品的丹酚酸B含量(药典规定含丹酚酸B≥5.0 mg/片)。

由表2可见，全国各地不同企业生产的复方丹参片，在质控指标上绝大多数产品虽然都达到国家药典的标准，但相互间的质量差异却很大，片重规格差异在两倍以上;崩解时间最快12分钟，最慢则56分钟，相差44分钟;丹参酮ⅡA每片含量最高为0.84 mg/片，最低为0.23 mg/片，相差4倍之多;丹酚酸B含量最低为4.6 mg/片，低于国家药典标准，而最高则达15.55 mg/片，差异相差亦3倍多。

表3 不同企业复方丹参片质量分析结果Tab 3 Quality analysis results of Compound Danshen Tablets from different manufacturers

4 讨论

从本地区应用情况看，复方丹参片的临床应用量呈逐年增长趋势，从对全国医药市场中复方丹参片质量调查分析结果来看，不同企业的产品质量差别之大令人诧异，且工艺、规格、辅料也因企业不同而变化。由于需求量大、质控标准低、生产企业多，流通环节中的产品质量差异大，使得影响临床医疗的可变因素和干扰因素增多，导致用药人群的疗效迥异，用药重复性差，难以掌握其用药规律性和获得准确的治疗结论。

表2、表3所示结果表明，从片重差异、崩解时限、鉴别到丹参酮ⅡA含量、丹酚酸B含量测定，市场中的复方丹参片产品内在质量差别很大，有关研究论文将另文阐述。患者使用的终端产品差异如此大，使得临床治疗效果和重复性无从确定，且不排除部分企业为降低成本和追求利益而投料不合格或减少药材投料的可能，认为国家相关部门有必要提高对复方丹参片中药效成分的控制标准。

近年来随着医改的深入，循证医学模式的建立，促进临床合理用药、减低医疗支出中药品比例的呼声日益高涨，国家和政府部门也下大决心改革我国现行医疗体制。另外近年来有关中药不良反应的报道数量也呈上升趋势，其中因为不合理用药、药品质量差异大使得人们长期大量盲目的使用亦是不良反应增多的重要因素，同时也造成了药物资源的浪费。据世界卫生组织权威发布，临床应用治疗药物仅1千余种，而在我国药监局官方网站发布的信息表明在我国有生产批准上市的药品达17万之多。药品安全、有效、经济的合理性最终是体现在使用环节上，WHO提出不同企业生产同一种药品是药物相关安全隐患问题增多的因素之一，临床中发生不良反应的25%通过临床药师的工作可以加以避免，试问临床药师如何能减低患者因使用质量差异过大药品而导致的不良反应发生的机率呢?笔者认为目前对于药品风险的把握和控制瓶颈是药品内在质量的控制，保证市场上药品质量的均一性是降低医疗成本和确保疗效的重要前提，所以提高和严格中药质量标准刻不容缓。

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