碳青霉烯类抗生素临床应用与评价

贡联兵(解放军第305医院，北京市 100017)

1 概述

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β－内酰胺类抗生素，因其具有对β－内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。

1.1 碳青霉烯类抗生素特点

碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β－内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键;另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β－内酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。细菌对该类药物不存在交叉耐药性，因而对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有强大的抗菌活性。

1.2 碳青霉烯类抗生素作用机制

碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPs)，从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量(pH5.5～8.5)的影响。

1.3 碳青霉烯类抗生素临床应用

碳青霉烯类抗生素主要使用于以下3类患者:(1)重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热患者，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。(2)多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。(3)第3、4代头孢菌素及复方制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。

国内已经上市的碳青霉烯类抗生素品种有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、法罗培南、比阿培南。其中法罗培南口服常释剂型、注射用比阿培南，被《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)》新增列入乙类目录，限其他抗生素治疗无效的重度感染。

本文主要对碳青霉烯类抗生素法罗培南口服常释剂型、注射用比阿培南应用状况方面进行分析评价。

2 法罗培南

法罗培南钠(Faropenem sodium)是碳青霉烯类中惟一既可口服又可注射的抗生素，它经由阻止细菌细胞壁合成而显现抗菌、杀菌作用，具有独特的药动学性质。其抗菌谱广泛，包括需氧革兰阳性菌、需氧革兰阴性菌及厌氧菌，在呼吸道、泌尿道、妇产科、口腔科以及眼科感染上已取得了良好的效果[1]。

2.1 药动学

胡玉钦等[2]研究中国健康受试者口服不同剂量法罗培南钠片的药动学。方法:30名健康受试者(男性15名，女性15名)按性别随机分为3组，分别口服低、中、高(200、400、600 mg)3个剂量的法罗培南钠片，于不同时间分别从受试者肘静脉取血4 mL，离心分离血浆，对低浓度和高浓度样品分别处理后，高效液相色谱法测定血浆中法罗培南钠浓度。采用DAS Ver1.0药动学软件进行房室模型判断并计算药动学参数。结果:法罗培南钠的体内过程符合有滞后时间的一室模型，口服低、中、高3个剂量组，药动学的参数见表1。结论:健康人单剂量口服法罗培南钠片的体内药动学符合有滞后时间的一房室模型，Cmax与AUC与服药剂量呈正相关，不同性别受试者单剂量口服法罗培南钠片后的药动学参数在男性、女性受试者中无明显差异，表明男性、女性受试者口服法罗培南钠片后的体内药动学过程基本相同。

表1 法罗培南钠的药动学参数Tab 1 Pharmacokinetic parameters of Faropenem Sodium

2.2 安全、有效性评价

李建华等[3]应用法罗培南治疗急性细菌感染性疾病临床对照研究，评价口服罗培南片治疗临床常见致病茵引起的呼吸，泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性。方法:用多中心随机单盲阳性药平行对照试验方法，共入选有效病例226例，试验组(法罗培南钠)入选114例，对照组(头孢泊肟酯)入选112例，法罗培南钠片600 mg·d－1，头孢泊肟酯片200 mg·d－1，疗程均为7～14 d。结果:试验组与对照组临床痊愈率分别为83.33%和80.36%，总有效率分别为95.61%和95.54%;细菌学清除率均为98.94%;药品不良反应发生率分别为6.84%和6.14%。结论:法罗培南钠片治疗临床常见急性细菌感染性疾病安全、有效。

杨春[4]等对国产法罗培南钠片治疗细菌性感染的临床疗效与安全性进行评价。方法:采用多中心、双盲、随机对照试验设计，以头孢克洛为对照药，两组均口服，1次2片，1日3次，疗程5～10 d。结果:本研究共纳入60例，法罗培南组和头孢克洛组各30例，其中法罗培南组及头孢克洛组纳入ITT分析均为30例，PP分析分别为28和30例。疗程结束时，呼吸系统PP人群中，法罗培南组与头孢克洛组治疗后总痊愈率和有效率分别为71.43%与47.67%和92.86%与93.33%，泌尿道PP人群中，法罗培南组与头孢克洛组总痊愈率和有效率分别为85.71%与73.33%和100%与93.33%，疗程结束时两组细菌清除率均分别为83.33%和79.17%，法罗培南组和头孢克洛组的不良反应发生率分别为10.71%和20%，主要表现为恶心、呕吐、头晕、皮疹、腹泻等，以上结果两组比较无统计学差异(P>0.05)。结论:国产法罗培南钠片治疗呼吸道感染和泌尿道感染疗效确切，安全性较好。

陈玉梅等[5]评价美罗培南治疗儿童严重感染时的疗效和安全性。方法:采用回顾性多中心无选择性调查(填表)的方法，病例主要来自中国医学科学院血液学研究所血液病医院，共83例。应用美罗培南治疗102例次，剂量50 mg·kg－1，分2～4次给药，有1例移植后患儿疗程23 d，其余疗程<12 d。结果:美罗培南治疗儿童严重感染的有效率76.1%(70/92)，在合并败血症9例中，4例有效(4/9)，中性粒细胞绝对值0.1×109·L－1以下者，有效率超过72%，不良反应发生率4.9%，结论:美罗培南治疗儿童严重感染疗效明显而且安全性好。

3 比阿培南

比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉烯类抗生素。本品最显著的特点是在2位S上具有双环三唑的1β－甲基碳青霉烯。研究表明，比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌和广谱及厌氧菌等均有广谱和强效抗菌活性。本品对临床分离的456株革兰阳性菌的 MIC90范围是 0.006 ～3.13 μg·mL－1;对1 145株革兰阴性菌的MIC90范围为0.1～3.13 μg·mL－1;对大多数厌氧菌的MIC90范围为0.05～1.56 μg·mL－1。其抗菌活性与亚胺培南和美罗培南相似，但对肠道杆菌科的活性强于亚胺培南，对绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强两倍。其体内抗菌活性与亚胺培南及其其他碳青霉烯类抗生素相似，对感染革兰阳性菌或革兰阴性菌后的小鼠均有较好的保护作用，尤其是对绿脓杆菌感染后的小鼠的疗效比亚胺培南更好。在保持广谱和强力抗菌活性的前提下，比阿培南还具有对DHP－1稳定及血浆消除半衰期长的特点。

3.1 药动学

邓莉等[6]建立人血浆比阿培南浓度的反相高效液相色谱测定法(HPLC)，研究健康受试者单剂量和多剂量注射国产比阿培南后的人体药动学。方法:11名健康志愿者分别接受比阿培南注射液静脉滴注300 mg单次和多次，应用反相高效液相色谱法测定血药浓度，计算药动学参数。结果:血浆中比阿培南浓度分别在0.5～10 μg·mL－1浓度范围内呈良好的线性关系，日内、日间变异系数及回收率均达到临床药动学研究的要求。受试者静注比阿培南单剂和多剂后体内过程均符合二房室模型，主要药动学参数见表2。平均血浆消除半衰期t1/2β分别为1.17±0.69和0.85±0.14 h。结论:国产注射用比阿培南在健康人体内的药动学符合二房室模型特征;多次给药体内无蓄积作用。

表2 静脉注射比阿培南药动学参数Tab 2 Pharmacokinetic parameters of intravenous Biapenem

3.2 安全、有效性评价

杨帆等[7]评价比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的疗效和安全性。方法:本研究为多中心、开放、随机、对照试验，细菌性肺炎和尿路感染患者分别按中心分层、随机接受比阿培南或美罗培南治疗。结果:(1)比阿培南组和美罗培南组有效率分别为87.0%(107/123)和90.1%(109/121)，其中两组细菌性肺炎有效率分别为90.0%(63/70)和91.9%(57/62)，尿路感染有效率分别为83.0%(44/53)和88.1%(52/59);(2)两组细菌清除率分别为96.3%(77/80)和98.8%(79/80)，其中肺炎细菌清除率分别为100%(42/42)和100%(39/39)，尿路感染细菌清除率分别为92.1%(35/38)和97.6%(40/41);(3)两组不良反应发生率分别为4.7%(6/129)和3.1%(4/128)，药物相关实验室异常发生率分别为17.1%(22/129)和19.5%(25/128)，分别有 2例(1.6%)和4例(3.1%)因不良反应终止治疗。经统计学分析两组的有效率、细菌学清除率和不良反应发生率差异均无统计学意义。结论:比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染疗效确切，患者耐受性良好，其临床和细菌学疗效以及不良反应发生率均与对照药美罗培南相仿。

4 不良反应

碳青霉烯类抗生素不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等，但一般能为患者所耐受。而当超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者;所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。同时，碳青霉烯类抗生素可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此对过敏体质者慎用。

美罗培南主要为皮疹、瘙痒、静脉炎、过敏反应、头痛、血小板增多，嗜酸粒细胞增多，AST及ALT、AKP、LDH升高等，偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南，肾功能受损，意识障碍、中枢神经系统症状等到严重不良反应发生率较少(一般少于0.1%)。

比阿培南主要为皮肤过敏性皮疹、腹泻等消化道反应，偶有ALT及AST升高、嗜酸性白细胞增多。

过敏性休克发生率低，但应引起注意。对青霉素类、头孢菌素类及其他β－内酰胺类药物过敏者，可能对碳青霉烯类抗生素出现交叉过敏。所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者，应禁用本类药物。

5 结论

抗生素的广泛应用，使得细菌的耐药性不断增加，给临床抗感染治疗带来新的挑战。而碳青霉烯类抗生素对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广，已成为临床对抗耐药菌株有力的武器，得到了临床上的确认;随着对碳青霉烯类的结构、抗菌活性及临床作用的深入研究，普遍应用于临床，成为临床治疗严重感染的一线药物。因此，随着抗生素工业的发展，以及当前严重存在的临床耐药菌，该类药物无疑是一种临床治疗感染症十分有效的药物，今后必定具有广阔的发展空间。

[1]周庆英，徐丽洒，孙 勇.新型青霉烯类抗生素法罗培南钠[J].中国新药杂志，2008，17(4):345.

[2]胡玉钦，张伟东，王雅昌，等.法罗培南钠片人体药动学研究[J].中国药学杂志，2006，41(23):1 812.

[3]李建华，张力燕，王 华，等.法罗培南治疗急性细菌感染性疾病临床对照研究[J].中国新药与临床杂志，2009，28(5):335.

[4]杨 春，姚云清，刘成伟.法罗培南钠片治疗细菌性感染的随机双盲对照临床研究[J].中国抗生素杂志，2006，31(12):13.

[5]陈玉梅，竺晓凡，邹 尧，等.美罗培南在儿童严重感染时的应用[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(2):100.

[6]邓 莉，黄文祥.国产注射用比阿培南人体药动学研究[J].中国抗生素杂志，2008，23(12):717.

[7]杨 帆，赵 旭，吴菊芳，等.比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的多中心随机对照临床试验[J].中国感染与化疗杂志，2007，7(2):73.