2－甲基－3－硝基苯乙腈的新合成路线

吴继平，陈优生

(广东食品药品职业学院制药系，广东 广州 510520)

罗匹尼罗(ropinirole)化学名 4－[2－(二丙胺基)乙基]－1，3－二氢吲哚－2－酮，是英国Smith Kline－Beecham制药公司开发的早期帕金森症治疗药物，是一种强效、选择性非麦角碱类多巴胺D2－受体激动剂，可直接激动纹状体多巴胺受体，对年轻患者，早期疗效与左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，剂量小。本品也适用于左旋多巴胺治疗患者出现的“开－关”波动，可减少左旋多巴胺总剂量20%[1]。2－甲基－3－硝基苯乙腈(化合物4)是合成罗匹尼罗的重要中间体，以2－甲基－3－硝基苯甲醛(化合物1)为原料，经还原、氯化和氰代等3步反应制得[1－2]。笔者对文献报道的合成路线进行了改进，最终获取的2－甲基－3－硝基－苯乙腈单品的结构经X衍射后得到确认[3]。现将新合成工艺路线报道如下。

1 仪器与试药

500 mL三颈瓶，250 mL滴液漏斗等玻璃仪器。异丙醇铝(浙江超微细化工有限公司，分析纯，批号为20050401);异丙醇(上海译汰实业有限公司，分析纯，批号为20060529);二氯亚砜(中西远大科技有限公司，分析纯，批号为20051006);氰化钠(河北诚信有限责任公司，分析纯，批号为20050918);三乙胺等试剂(分析纯)。

2 方法与结果

2.1 新合成工艺路线

改进后的新合成工艺路线见图1。

图1 2－甲基－3－硝基－苯乙腈合成路线图

2.2 合成方法

2－甲基－3－硝基苯甲醇的合成:在500 mL的三颈瓶中放置异丙醇铝86 g、异丙醇250 mL，一口接分馏柱的蒸馏装置，并在三颈瓶的另一口上安装250 mL带有平衡管的滴液漏斗，滴液漏斗中放置165 g 2－甲基－3－硝基苯甲醛溶于100 mL异丙醇中的溶液。升高油浴温度，使反应混合物中的异丙醇在分馏柱中回流，这时开始滴加2－甲基－3－硝基苯甲醛的异丙醇溶液，控制油浴温度，使馏出液的温度在65～75℃内，并在4 h内将2－甲基－3－硝基苯甲醛溶液滴完。然后控制油浴温度使馏出液的温度保持65～75℃，继续反应6 h，冷却后搅拌下将反应混合物倒入30%氢氧化钠溶液200 mL中，分出有机层，水层用异丙醇100 mL萃取两次，合并有机层和萃取液，蒸去异丙醇，使粉末在含水甲苯中结晶，得黄色2－甲基－3－硝基苯甲醇晶体155 g，收率为92.8%。

2－甲基－3－硝基氯苄的合成:称取2－甲基－3－硝基苯甲醇17 g，置三颈瓶中，用无水苯100 mL溶解，加入三乙胺11 mL，边搅拌边缓慢滴加新蒸馏过的二氯亚砜，分批加入，第1批加入21 mL，第2批加入14 mL，继续搅拌，35℃下反应9 h，反应有大量白色黏稠沉淀生成，抽滤，滤液以无水乙醚沉淀，过滤干燥，重新用纯苯溶解，用无水乙醚沉淀，抽滤得沉淀物，干燥即得2－甲基－3－硝基氯苄产物15.7 g，收率为85%。

2－甲基－3－硝基苯乙腈的合成:在烧瓶中加氰化钠12 g和75%的乙醇溶液350 mL，加上步2－甲基－3－硝基氯苄19 g，加热回流2 h，做薄层色谱检测，原料消失，冷却至0℃，抽滤，得白色固体13.2 g，收率为75%。

3 讨论

工艺中用异丙醇在异丙醇铝的催化作用下还原酮基，该法具有专一性高，又可在常压下于普通设备中进行反应的特点，而且异丙醇铝催化剂易得。

二氯亚砜应分批加入，这有利于产率的提高，第1批加入量应略多于第2批。第1批加入的二氯亚砜除作氯化剂外还可以除去原料带到反应体系的水分，起到脱水剂的作用，第1次加入量为原料的3倍量，第2次加入为原料的2倍量，能获较好的产率。

在二氯亚砜氯化时加三乙胺，是为了与反应过程中产生的HCl反应，其加入将有利于氯化反应的进行。随着三乙胺加入量的增加，产物的氯化程度也提高，当氯取代程度达到最大值时，继续增加三乙胺的量，氯取代度反而会下降。试验中还发现，若加入三乙胺的量过多，后期处理过程中，由于反应剩余的二氯亚砜水解产生HCl气体会与三乙胺反应，不断有白色沉淀生成，给操作带来较大困难。因此，三乙胺加入量应相当于底物所带的羟基数或略少。

氯化反应温度以35℃为宜，过高或过低都不利于反应率的提高。

[1]王松青，邓向阳，王绍杰，等.罗匹尼罗中间体2－甲基－3－硝基苯乙腈的合成[J].沈阳药科大学学报，2000，17(2):103.

[2]Gallagher GJ，Lavanchy PG，Webster CA，et al.4－[2－(Di－n－propylamino)ethyl]－2(3H)－indolone:a prejunctional dopamine receptor agonists[J].J Med Chem，1985，28(10):1533.

[3]Chen You－sheng，Zhang Jan－hong.2－methyl－3－nitrobenzyl cyanide[J].Acta Crystallographica Section E，2009，65(4):767.