利奈唑胺治疗恶性血液病患者粒细胞减少期并发革兰阳性菌感染的疗效观察

程毅敏, 姚一芸, 唐 勇, 邹丽芳, 朱 琦

目前,感染仍是恶性血液病患者粒细胞减少期的主要并发症和致死原因。在中性粒细胞减少并发感染患者中分离到的病原菌,革兰阳性菌比率呈逐年升高趋势。革兰阳性菌的耐药现象也逐年上升,包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA),万古霉素耐药金葡菌(VRSA),万古霉素耐药肠球菌(VRE)等[1]。因此,积极探索针对革兰阳性菌的新型治疗药物非常必要。利奈唑胺(linezolid)是第1个应用于临床的唑烷酮类(oxazolidinone)抗菌药。由于该药作用机制独特,与其他药物无交叉耐药性。已有报道证实其治疗革兰阳性菌的有效性,但值得一提的是部分患者在使用利奈唑胺后会出现骨髓抑制,其机制仍不十分清楚。鉴于此,本研究通过观察中性粒细胞减少期合并革兰阳性菌感染的恶性血液病患者接受利奈唑胺治疗后临床反应,初步探讨利奈唑胺在恶性血液病患者骨髓抑制期应用的疗效和安全性。

材料与方法

一、对象

回顾性研究2008年6月至2009年5月在本院血液科住院患者28例,全部病例诊断均经临床、实验室检查、骨髓涂片及淋巴结活检等检查后符合相应血液疾病的诊断标准[2],其中男15例,女13例;平均年龄60(36～80)岁,其中急性髓细胞白血病4例,急性淋巴细胞白血病6例,非霍奇金淋巴瘤8例,骨髓异常增生综合征2例,多发性骨髓瘤7例和华氏巨球蛋白血症1例。

二、临床特点

28例病例均为骨髓抑制期间合并革兰阳性菌感染患者。中性粒细胞均＜2.0×109/L,符合中性粒细胞减少症的诊断标准[2],血小板均在正常范围。所有患者均有发热,体温均≥38.5℃。28例分别从血液、痰、分泌液、脓液和咽拭子培养中找到细菌资料。根据病原菌培养结果,接受万古霉素或去甲万古霉素治疗无效4例,肾功能不佳或不能耐受万古霉素治疗20例。

三、用药方法

利奈唑胺注射液(辉瑞公司生产)含量600 mg/袋,每12小时静脉滴注1次,每次滴注时间为90～120 min。同时根据患者情况,联合使用细胞因子等支持治疗。中性粒细胞＜1.0×109/L时,加用粒细胞集落刺激因子200 μ g皮下注射,每天1次,疗程 7～10 d。

四、观察方法

对所有病例进行临床症状的观察和体格检查。治疗前后检测血、尿、粪常规,肝、肾功能,血糖,电解质,心电图,择时X线胸片检查。所有患者高热时作血培养,视病情予以尿、粪、局部感染组织的细菌培养,涂片或活检。

五、临床疗效评价

临床疗效按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》进行评定。痊愈：症状、体征、实验室检查和病原学检查4项均回复正常;显效：病情明显好转,但上述4项中有1项未正常;进步：病情有所好转,但不够明显;无效：用药后72 h病情无明显好转或反而加重。以痊愈和显效合计有效率。第3天后有效继续治疗,否则归为无效,调整治疗药物。注意排除其他感染如真菌、病毒等。在停药时和停药后6～28 d,随访评价病原菌清除率。

结 果

一、感染特点和临床疗效

按疗效评价本组28例,痊愈50.0%(14/28),显效28.3%(8/28),进步7.1%(2/28),无效14.2%(4/28),临床有效率为78.6%。用药平均天数为7.8 d(5～14 d),有效病例的平均退热时间为2.8 d(2～5 d),见表1。

表1 利奈唑胺治疗各种不同感染性疾病的临床疗效Table 1.Clinical efficacy of linezolid in different infections

二、微生物学疗效

28个病例分离出的28株病原菌中肺炎链球菌和肠球菌各 6株,表皮葡萄球菌5株,金葡菌11株,其中MRSA 5株。细菌清除率为78.6%,见表2。

表2 病原菌来源和利奈唑胺治疗后清除率Table 2.Source of pathogens and their eradication following linezolid therapy

三、不良反应

28例静脉滴注利奈唑胺的患者,在用药期间耐受性好。除2例出现恶心、胃纳减退等轻度胃肠道反应外,无一例患者发生与此药相关心、肝、肾功能异常或过敏反应而停药。有2例(7.1%)在用药7 d后出现一过性血小板减少,分别下降至72×109/L和55×109/L。但停药1周后血小板即恢复正常。

讨 论

恶性血液病患者在治疗过程中出现不可避免的骨髓抑制和继发性免疫功能缺陷,感染的发生率和病死率高。且患者一般情况差,易合并心、肝、肾等重要脏器疾病。严重感染如不能被控制,势必延长中性粒细胞恢复时间,诱使耐药,并使合并真菌、病毒感染机会增多。

革兰阳性球菌是社区和医院感染的重要病原菌,其中较为常见的有金葡菌、肠球菌、链球菌等。近数十年来,随着抗生素的广泛应用和静脉置管的增加,细菌耐药情况日益严重。糖肽类抗生素成为治疗MRSA的主要药物,但是近来日本和美国又出现了万古霉素中介金葡菌(VISA)或 VRSA[1]。VRE也不断增多,部分VRE对替考拉宁也表现出耐药。

本课题中利奈唑胺共治疗恶性血液病中性粒细胞减少期合并革兰阳性菌感染病例28例,取得较好疗效,临床有效率为78.6%。与国外报道的临床有效率79%相似[5]。利奈唑胺可作为治疗血液科革兰阳性菌感染的新选择的优势主要体现在：①能全面覆盖常见革兰阳性病原菌(包括MRSA、VRE)。本组20例患者中有18例在用药后3 d左右体温恢复正常,临床症状和体征好转。对1例VRE感染患者亦有明显效果。研究结果显示了其治疗革兰阳性菌的高效性。②具有强大体液和组织穿透性,能迅速广泛分布于不同脏器组织中,组织浓度高,保证足量药物到达感染部位。利奈唑胺在肺上皮衬液浓聚率高达200%。在治疗MRSA所致的感染中,不论是临床治愈率还是细菌清除率都优于万古霉素[6]。③具有良好的安全性。相比万古霉素的肾毒性,利奈唑胺在肾功能不全患者中和在轻、中度肝功能不全患者中应用无需调整剂量。

我们的观察结果还显示：患者对注射用利奈唑胺耐受性好。用药期间未发现明显不良反应,无与此药相关心、肝、肾功能异常。但在28例患者中亦有2例血小板下降,这在其他研究中也有类似报道,认为利奈唑胺可能存在骨髓毒性。Nasraway等[7],对686例肺炎患者使用利奈唑胺及对照药物万古霉素治疗,比较患者血小板数量减少发生率,结果显示利奈唑胺与对照组血小板减少发生率相当。证实使用利奈唑胺或万古霉素治疗对患者的血小板数量减少影响并无差别。大多数患者在随访期间血小板计数恢复至正常或到基础水平。我们观察的2例出现血小板减少患者,1周后复查血常规也已正常。由于血小板恢复很快,考虑主要为外周血小板抑制。且感染本身即可导致血小板降低,感染控制后,血小板亦可相应恢复。

综上所述,我们以利奈唑胺治疗恶性血液病中性粒细胞减少症合并革兰阳性菌感染的患者,总有效率高且患者耐受性好,未发生严重药物相关骨髓抑制事件。因此,在密切监测恶性血液病患者血常规变化的前提下,利奈唑胺能有效应用于骨髓抑制期患者合并革兰阳性病原菌感染的治疗。

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[7] Nasraway SA,Shorr AF,Kuter DJ,et al.Linezolid does not increase the risk of thrombocy topenia in patients with nosocomial pneumonia：comparative analysis of linezolid and vancomycin use[J].Clin Infect Dis,2003,37(12)：1609-1616.