伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉病4例

丛 琳, 张文娟, 李 召, 杨少婵, 肖 静

病例资料

病例1,男,48岁。患者 2007年9月因“面色苍白,乏力1个月余”于2007年10月18日入院。行骨髓穿刺检查,确诊为急性粒单核细胞白血病(AM L-M4)。于10月6日、11月6日和12月6日 先后给予柔红霉素+阿糖胞苷(DA)、阿克拉霉素+阿糖胞苷(AA)和大剂量阿糖胞苷(Ara-C)方案化疗3周期,化疗后3 d出现发热,最高体温 39.1℃,伴咳嗽、咳痰。中性粒细胞缺乏＜0.5×109/L持续时间为18 d。先后给予哌拉西林、头孢哌酮抗感染。12月7日双肺CT检查示右下肺可见密度增高的结节实变影、病灶周围可见“晕轮征”(halo sign),考虑侵袭性肺曲霉病(见图1),半乳甘露聚糖(GM)试验阳性(北京道培医院检验)。给予两性霉素B抗真菌治疗,1周后体温开始下降,但因严重的低血钾、恶心、呕吐、食欲不振等不良反应,改为伏立康唑0.2 g每日2次口服,1周后体温恢复正常,3个月后复查胸部CT,病灶消失。出院诊断：1.AM L-M4;2.侵袭性肺曲霉病。

图1 病例1CT显示右肺底高密度结节伴晕轮征FIG.1.Case 1.CT scan showed high density node at the bottom of the right lung,with “halo sign” around

病例2,男,40岁。反复感冒发热病史3个月,伴齿龈肿痛1周于2009年12月30日入血液科。患者既往健康。近3个月有疲劳、乏力、反复感冒发热史,自服感冒药物治疗,于1周前无明显诱因再次出现高热畏寒,体温达到39.1℃,双肺未闻及干湿性啰音,腹软,肝脾未触及。化验血白细胞及血小板明显减低,中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L,持续时间为21 d。于2009年12月31日、2010年1月5日2次行骨髓穿刺示：胸骨、髂骨增生明显减低,骨髓小粒中以非造血细胞为主。1月8日骨髓活检结果：符合再生障碍性贫血。患者的全血细胞进行性下降,中性粒细胞降为0,持续4 d。网织红细胞绝对值＜15×109/L。2010年1月3日胸部CT检查示：左肺下叶内见一结节状高密度影,形态欠规整,周围见磨玻璃影,内密度均匀,大小约18 mm×22 mm。1月5日、8日做血培养、痰培养、尿培养及骨髓培养均为(-)。CMVIgG(-)、EBVIgG和 IgM(-)。初步诊断：①全血细胞减少原因待查。重型再生障碍性贫血(SAA)?急性造血功能停滞?②肺内感染(细菌?真菌?)。给予美罗培南(1.0 g,每8小时1次)、万古霉素(1.0 g,每12小时1次)、伏立康唑(第1天400 mg,第2～7天 200 mg),丙种球蛋白25 g/d×3 d。粒细胞集落刺激因子300 μ g每日1次,连续3 d后改300 μ g每日 2次静脉滴注。症状明显好转,用药2周体温开始下降,3周后血象开始好转,中性粒细胞恢复正常。改为伏立康唑200 mg每日2次口服。于10 d后(1月14日)再次复查胸部CT示：左下肺仍见一圆形高密度影,形态欠规整,周围见短毛刺影,内密度不均匀,可见低密度气体影,其大小较前片(1月3日)增大。于1月 25日、3月18日再复查胸部CT示左下叶病变较前明显缩小(见图2)。1月25日复查骨髓细胞形态：骨髓增生旺盛,粒、红、巨核三系均增生良好。修正入院诊断：①急性造血功能停滞;②侵袭性肺曲霉病。目前已停服伏立康唑治疗,随访中。

图2 病例2,治疗前及治疗3,10周后CT显示结节,左肺底新月形气影,较前明显缩小FIG.2.Case 2.Before and three,ten weeks after treatment,CT scan showed the node,air crescent sign at the bottom of the left lung,much smaller

病例3,女,56岁。因确诊急性粒单核细胞性白血病(M4b)8个月,发热2 d,于2009年8月28日收入血液科病房。于2007年11月曾行化疗且有侵袭性真菌感染史。入院前有干咳、少痰,伴左侧胸痛。体格检查 体温39.5℃ ,全身皮肤黏膜可见散在瘀斑,左上肺呼吸音低。化验血中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L,持续10 d,胸部CT检查示：左肺上叶可见团片状高密度影,边缘模糊,其内密度不均。右肺见一类圆形高密度影,内密度不均匀,可见低密度气体影(见图3)。于2009年 9月 28日痰培养：曲霉生长。给予伏立康唑第1天400 mg每日2次,第2～14天200 mg每日 2次静脉滴注,10月7日腹部CT检查示：脾脏增大,其内见散在斑片状低密度影,边界模糊。痰培养有铜绿假单胞菌生长。先后给予亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦治疗,仍反复发热、左上胸痛,以后又出现腹部疼痛,呼吸困难,血氧饱和度下降,咯血、呕血,于2009年 11月21日意识不清,呼吸循环衰竭死亡。自发病至死亡共生存13个月。最后诊断：①AM L-M4b;②侵袭性肺曲霉病。

病例4,女,57岁。因诊断再生障碍性贫血10年,发热10 d于2010年1月2日入院。发热39℃,双肺散在干湿性啰音。中性粒细胞绝对值 ＜0.5×109/L,持续 12 d。入院后先后血培养出铜绿假单胞菌(1月5日)、痰培养出大肠埃希菌(1月20日)。先后给予头孢哌酮-舒巴坦、亚胺培南抗感染。X线胸片示：两侧肺野透光度减低,双肺中下野可见片状密度增高影,边缘模糊。于1月13日行支气管镜检查见各叶段支气管开口通畅,未见新生物和狭窄,于左上叶支气管腔内侧壁可见一乳白色不规则物突出,钳取后基底部可见黏膜坏死样改变,管腔内可见泡沫样分泌物,黏膜色泽苍白。左上叶管腔内不规则物病理检查：见散在菌丝样结构,部分菌丝略呈锐角分支(见图4)。支气管灌洗液培养有曲霉生长。给予伏立康唑0.2 g每日2次口服治疗,症状未见明显缓解,诊断后第28天,因患者极度衰竭,低蛋白血症、严重低氧血症,家属放弃治疗出院。出院诊断：①再生障碍性贫血;②侵袭性肺曲霉病。

图3 病例3,CT显示右肺空气新月征FIG.3.Case 3.A mass of high density could be seenin upper lobe of right lung,with undefined border and nonuniform inside.And a round mass was seen at the right lung,which was also nonuniform and gassy

图4 病例4,支气管镜检及病理表现FIG.4.Case 4.Bronchoscopy and pathological exminations

讨 论

按照“曲霉病的治疗：美国感染病学会临床实用指南”[1]的诊断标准,即侵袭性肺曲霉病(IPA)的诊断,按确诊程度分为确诊(proven)、拟诊(probable)和疑似(possible)。该指南中IPA仅包括确诊和拟诊病例。确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养阳性。拟诊病例需要宿主因素、临床依据(症状、体征和影像学特征)和微生物特征。微生物检查满足以下条件：合格的痰标本涂片找到真菌孢子和菌丝,特别是分隔菌丝,连续2次以上;痰真菌培养曲霉阳性连续2次以上。上述4例均为血液病患者,有严重的中性粒细胞缺乏及血小板的减少,故不宜进行经皮肺组织穿刺获取组织病理学依据。仅病例4行支气管镜钳取左上叶支气管腔内侧壁黏膜坏死组织行病理检查：见散在菌丝样结构。按上述诊断标准,4例患者均为拟诊病例。均有宿主因素：4例均为血液病患者,其中2例急性粒单核细胞白血病、1例急性造血功能停滞和1例再生障碍性贫血。均有中性粒细胞缺乏、发热,体温＞38℃以上应用广谱抗生素治疗效果欠佳和长期化疗史、免疫力严重低下;有临床依据：咳嗽、咯痰、胸痛及典型的肺CT影像改变(晕轮征和空气新月征)。除病例1为GM 试验(+)外,其余 3例患者均未做此项检测。病例3、病例4分别做痰曲霉和支气管肺泡灌洗液曲霉培养(+),病例4支气管腔内坏死物组织病理可见散在菌丝样结构,部分菌丝略呈锐角分支。

伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物,对IPA抗菌效力强(平均MIC 0.19～0.58 mg/L),口服制剂生物利用度达96%,推荐剂量为静脉用药每次6 mg/kg,每12小时1次,维持4 mg/kg,每12小时1次,14 d后序贯口服200 mg,每日2次。

侵袭性真菌感染(IFI)是一种严重的破坏性疾病,在恶性血液病及中性粒细胞绝对值减少(＜0.5×109/L)患者中的发生率逐年增加,尤其是曲霉和其他血管侵袭性真菌所致的IFI,尽管积极治疗,病死率仍然相当高[2]。究其原因,其一,IFI的早期诊断困难,确诊后的IFI病死率高达40%～90%,平均60%;其二,患者对抗真菌治疗的耐受性降低,全身状况差,常同时有多个脏器功能不全;其三,对抗真菌药物的耐药性增加[3]。4例患者加之混合其他细菌感染,故早期诊断相当困难。据报道曲霉培养阳性率较低[4]。由于曲霉与支气管大多不连通,故咳痰不多,痰液检查曲霉常无阳性发现[5]。有报道患 IPA的 AIDS患者痰培养阳性率12%[6],血培养阳性率低于 5%[7],支气管肺泡灌洗液(BALF)培养阳性率40%～50%[8]。因此免疫力低下患者,中性粒细胞减少或缺乏的患者,具备使用广谱抗生素及免疫抑制剂等高危因素,体温不能控制,高度怀疑IPA[9],应开始经验性抗曲霉治疗。当胸部螺旋CT检查同时显示特征性的“晕轮”和“空气新月征”时则可拟诊为IPA,进行临床诊断性和抢先性抗曲霉治疗[1]。

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