不同厂家格列美脲片的溶出行为比较

乔德水，林 彬，梅 丽

（江苏万邦生化医药股份有限公司，江苏 徐州 221004）

格列美脲（glimepiride）属第3代口服磺酰脲类降血糖药，临床用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性，具有高效、长效、用量少、低血糖和心血管等不良反应少的特点[1]。该药口服吸收完全，生物利用度约为100%[2]。目前市场上生产格列美脲片的厂家较多，制剂质量也有差异。本试验旨在通过比较不同厂家生产的格列美脲片的体外溶出行为，为评定和控制药品质量、临床合理选药和用药提供参考。

1 仪器与试药

高效液相色谱仪（岛津LC-20AD双泵、SIL-20A进样器、SPD-20A紫外检测器、LCSolution色谱软件）；RCZ-8A型智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）；BP211S型电子天平（赛多利斯）。甲醇（色谱纯），磷酸二氢铵、磷酸、三羟甲基氨基甲烷（分析纯）；格列美脲对照品（中国药品生物制品检定所，批号为100674-200301）。5个厂家11批次的格列美脲片（1 mg/片格列美脲片：A1厂为安万特制药有限公司，商品名为亚莫利，批号为E478；B1厂为万邦生化医药股份有限公司，商品名为万苏平，批号为0606703，0607701，0610701。2 mg/片格列美脲片：A2厂为安万特制药有限公司，商品名为亚莫利，批号为E564，B2厂为万邦生化医药股份有限公司，商品名为万苏平，批号为0609701，0611701，0609702；C厂批号060601；D厂批号为060202；E厂批号为06021602）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Hypersil BDS 柱 （150 mm × 3.9 mm，5 μm）；流动相：甲醇-pH=3.5的0.02 mol/L磷酸二氢铵溶液（70∶30）；检测波长：228 nm。理论塔板数按格列美脲峰计应不低于2 000，格列美脲峰与各杂质峰分离度应符合要求。

2.2 含量测定

取样品20片（1 mg取40片），精密称定，研细，精密称取适量（约相当于格列美脲10 mg），置50 mL量瓶中，加甲醇适量，超声处理10 min使格列美脲溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，过滤。精密量取滤液5 mL，置25 mL量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。取10 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。

2.3 标准曲线

精密称取格列美脲对照品10 mg，置1 000 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度（质量浓度为10 μg/mL），摇匀，分别稀释成质量浓度为 6，8，12，14，16 μg/mL 的对照品溶液。以格列美脲质量浓度（X，μg/mL）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标绘制标准曲线，回归方程为 Y=33 817 X-11 432，r=0.999 6（n=5）。结果表明，格列美脲质量浓度的线性范围为6～16 μg/mg。

2.4 溶出度测定

取样品，照溶出度测定法[3][2005年版《中国药典（二部）附录ⅩC第三法]试验，以0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液200 mL（2 mg规格）或100 mL（1 mg规格）为溶剂，转速为75 r/min，依法操作，5，10，15，20，30，45，60 min 时取溶液 2 mL，滤过，滤液作为供试品溶液。用各批样品实测含量对溶出度数据进行校正，用校正后的溶出度进行各项研究。结果见表1、表2和图1、图2。

表1 格列美脲片（规格1 mg）的累积溶出度测定结果（%， ± s，n=6）

表1 格列美脲片（规格1 mg）的累积溶出度测定结果（%， ± s，n=6）

时间（min）5 10 15 20 30 45 60 A1 75.8±6.1 94.1±3.1 99.0±1.5 99.5±3.5 101.6±1.4 102.1±1.6 102.1±1.9 B1-1 76.0±6.9 93.7±2.8 97.4±1.8 99.1±1.5 99.6±1.9 99.9±1.7 100.1±1.6 B1-2 76.8±4.7 94.3±3.6 97.8±3.2 99.4±3.0 100.0±2.8 100.5±2.8 100.8±2.1 B1-3 70.6±5.6 89.0±3.6 96.1±3.6 97.0±2.8 99.0±3.1 99.4±3.0 102.1±3.5

表2 格列美脲片（规格2 mg）的累积溶出度测定结果（%，±s，n=6）

表2 格列美脲片（规格2 mg）的累积溶出度测定结果（%，±s，n=6）

D C E取样时间（min）5 10 15 20 30 45 60 A2 78.5±5.5 90.5±4.0 93.9±3.0 95.1±2.5 95.6±2.3 95.9±2.3 96.0±2.4 B2-1 71.5±9.6 89.7±2.6 96.1±4.7 98.6±3.8 99.7±2.8 99.8±3.4 99.7±2.3 B2-2 73.3±6.2 92.1±4.0 97.6±5.5 100.4±3.2 102.4±3.5 103.1±3.6 103.6±2.8 B2-3 68.1±7.9 85.8±3.2 92.1±3.7 95.1±5.2 97.9±3.7 99.6±2.9 100.7±3.0 39.3±8.1 71.2±3.5 84.3±2.4 91.1±1.9 98.3±2.3 102.3±3.7 105.6±2.0 68.9±4.3 87.4±1.8 95.3±1.9 97.9±1.8 101.5±1.7 102.1±3.1 103.2±1.9 52.7±8.5 79.8±2.9 89.7±3.2 93.6±2.1 93.2±4.1 98.4±4.6 100.6±3.3

图1 格列美脲片（规格1 mg）的累积溶出度比较

2.5 溶出行为比较

图2 格列美脲片（规格2 mg）的累积溶出度比较

采用美国食品和药物管理局（FDA）推荐的相似因子（f2）法评价仿制品和对照药品的溶出度差异。其基本原理是基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价。相似因子法计算的基本假设是试验药品与对照药品的累积溶出度差的平方和最小[4]。相似因子 f2值在50～100之间时可以认定样品和参比制剂之间的溶出行为具有相似性。其值越接近100，相似性越高；相似因子 f2值小于50，则说明样品和参比制剂的溶出度不相似。根据相似因子评价方法，分别以A1（亚莫利，1 mg）为对照，对万苏平3个批次的1 mg格列美脲片进行比较，结果B1，B2，B3厂家产品的相似因子 f2分别为 87，89，74；以 A2（亚莫利，1 mg）为对照，对 B 厂（万邦医药），C，D，E四个厂家6个批次的2 mg格列美脲片进行比较，结果B1，B2，B3，C，D，E 厂家产品的相似因子 f2分别为 69，62，65，38，61，48。可见，1 mg万苏平3批产品与A1溶出行为非常相似，2 mg万苏平3批产品和A1的溶出行为是相似的；同样，D厂产品也与A1的溶出行为相似；C厂和E厂的 f2值均小于50，说明其溶出行为和A1的溶出行为有较大差异。

3 讨论

溶出度是评价一种药物制剂不同品种、不同厂家产品、不同批次之间质量的重要数据。体外溶出度在某种程度上与体内生物利用度有一定的相关性，从体外溶出度数据也往往可以估计其药物动力学的药物生物利用度的特性[4]。溶出度评价方法有多种，美国FDA在1999年的口服固体药品生物利用度和生物等效性指导原则中推荐使用相似因子法评价溶出度，以确定仿制药和对照药的溶出度差异，并确定试验药品的相似因子 f2不小于50为等效。

本试验中，5个厂家11个批次的格列美脲片的溶出度试验结果均符合2005年版《中国药典（一部）》关于溶出度时限的规定，但是通过FDA推荐的相似因子法比较，与参比制剂还是有一定差异的。

溶出度试验只能在一定程度上初步体现药物的生物利用度。由于不同厂家所使用的原辅料、处方、制备工艺等不同，片剂质量存在较大差异，这种差异是否影响药物的生物利用度和生物等效性，尚有待进一步研究。本试验结果为完善处方和生产工艺、评定和控制药品质量提供了重要依据，也可为临床合理选药和用药提供参考。

[1]Langtry HD，Balfour JA.Glimepiride:a review of its use in the management of type 2 diabets mellitus[J].Drugs，1998，55：563-584.

[2]Badian M，Korn A，Lehr KH，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxymetabolite of glimepiride （Amaryl）after intrevenous administration[J].Drug Metabol Drug Interact，1996，13:69-85.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京:化学工业出版社，2005:附录73-75.

[4]夏锦辉，刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学[J].中国药学杂志，2000，35（2）:130-131.