阿魏酸钠对慢性肾功能不全患者造影剂肾脏损伤的预防作用及机制

孙广萍，于锐，李德天

（中国医科大学 附属盛京医院肾内科，沈阳 110004）

随着造影技术应用的日益广泛，造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN） 发生率不断增高，尤其在慢性肾功能不全这一高危人群中，其发生率高达50%。因此探讨其发生机制，寻找有效的预防措施尤其重要。本研究旨在观察慢性肾功能不全患者造影剂应用前后在充分水化的基础上应用阿魏酸钠（sodium ferulate，SF）有无进一步预防造影剂肾损伤的作用。

1 材料与方法

1.1 病例选择及分组

选择2006-2008年于我院住院的需行增强CT检查的慢性肾功能不全患者86例，血清肌酐（serum creatinine，Scr）范围 132~358μmol/L。将其分为对照组（n=44）和阿魏酸钠治疗组（n=42），治疗前两组基线情况见表1。两组间各指标比较无统计学差异。所有病例在观察期间均停用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂，未应用其他肾毒药物，并排除造影前后有明确感染及心功能不全。

表1 两组造影前基线情况Tab.1 The basic characteristics of the two groups

1.2 CIN诊断标准［1］

造影后48~72 h Scr升高超过基线的25%或≥44.2μmol/L。

1.3 用药方法

所有患者在造影前、后12 h内均给予生理盐水（1 ml·kg-1·h-1）静脉滴注充分水化。治疗组在造影前3 h及造影后3 d每天均给予生理盐水100 ml+阿魏酸钠0.3 g静脉滴注，对照组则在相同时间给予生理盐水100 ml静脉滴注。应用欧乃派克1.5 ml/kg进行造影。阿魏酸钠为成都第一制药有限公司产品。

1.4 观察指标

分别在造影前日及造影后第3日晨起空腹抽取静脉血5 ml，0.5%EDTA抗凝后4℃、3 000 r/min离心10 min，取上清置-70℃冻存，集中检测脂质过氧化物丙二醛（malonaldehyde，MDA）（硫代巴比妥酸盐比色法），全自动生化分析仪测定Scr，造影前日及造影后第3日留取24 h尿液，混匀后取20 ml，经离心后-70℃冻存，集中检测一氧化氮（nitric oxide，NO）（采用NO试剂盒测定，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1.5 统计学分析

采用SPSS10.0统计软件进行分析。数据以x±s表示。两组数据比较采用t检验，造影前后比较采用q检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CIN发生率

造影后，对照组CIN的发生率为13.6%（6/44）；治疗组CIN发生率为4.7%（2/42）。对照组CIN发生率明显高于治疗组（P<0.05）。两组均无需行肾脏替代治疗的患者。

2.2 造影前后Scr、尿NO及血浆MDA水平的变化（表2）

表2 两组造影前后Scr、血浆MDA及尿NO变化（x±s，μmol/L）Tab.2 The changes of Scr，plasma MDA and urine NO before and after angiography（x ±s，μmol/L）

造影前两组Scr、尿NO及血浆MDA水平无统计学差异。造影后3 d，与造影前相比，两组Scr水平均有升高，对照组造影前后Scr水平差异有统计学意义（P<0.05），而治疗组则无统计学差异；治疗组造影后Scr水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。造影后两组血浆MDA水平均较造影前有所增加，对照组有统计学差异（P<0.05），治疗组则无统计学差异；治疗组造影后MDA水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。造影后两组尿NO排出量均减少（P<0.05），但治疗组造影后尿NO排出量多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

目前，CIN已经成为急性肾功能不全的第3大病因，临床上12%的急性肾功能不全为CIN所致。既往的研究表明，造影剂引起的肾脏损伤除与直接的肾小管损伤有关外，还与造影剂诱导的肾髓质缺血有关，通过在造影前后进行水化治疗改善肾缺血状态能部分预防造影剂肾病的发生［2］。本研究结果显示，在充分水化治疗后，慢性肾功能不全这一高危患者群CIN的发生率明显低于文献报道的未充分水化同一人群［3］，进一步说明充分水化对于预防CIN的重要性。虽然本研究的病例选择标准及应用的造影剂都与Efrati等［4］的研究相同，但是对照组的CIN的发生率明显增高，分析原因可能与本研究病例数偏少有关。

有研究表明，内皮素作为最强烈的血管收缩剂以及重要的炎性介质参与介导了造影剂肾脏损伤的发生发展，因此拮抗内皮素受体能有效预防造影剂肾脏损伤［5］。阿魏酸钠（SF）是一种广泛存在于川芎、当归等中药中的非肽类内皮素受体拮抗剂。研究发现，SF不仅能通过拮抗内皮素改善脏器血流，还可以通过增加内皮细胞产生、分泌一氧化氮［6］，直接抑制花生四烯酸代谢途径中的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）合成酶，减少 TXA2 生成，并且直接对抗TXA2的活性［7］，抑制血小板聚集，防止微血栓形成，改善脏器微循环。本研究结果显示，在造影剂应用后3 d，两组患者Scr水平均较造影前升高（对照组有统计学差异，而治疗组则无统计学差异），阿魏酸钠治疗组的肾功能明显好于对照组，同时尿NO排出量明显多于对照组，说明阿魏酸钠对造影剂肾损伤的保护作用可能是通过拮抗内皮素作用，同时增加肾脏内皮细胞合成分泌NO，从而共同改善造影剂诱导的肾脏局部缺血而实现。

近年来，大量的动物实验和临床研究都证明，氧化应激亦参与了造影剂肾脏损伤的发生，清除氧自由基治疗也取得了一定的疗效［8］。本研究结果显示，造影剂的应用使Scr水平升高的同时，伴有血浆血小板脂质氧化产物MDA水平明显升高，而在造影前后应用SF在明显改善肾功能的同时，亦使血浆MDA水平下降，因此说明在造影剂肾损伤中，氧自由基损伤是重要的致病环节，SF通过减少MDA的生成而对肾脏起到了保护作用。至于SF减少MDA生成的机制可能与以下途径有关：（1）提高超氧化物歧化酶的活性，从而抑制MDA生成；（2）抑制MDA和羟自由基诱发的过氧化氢和超氧阴离子自由基引起的脂质过氧化反应，进一步阻止MDA形成。未来的研究有待进一步完善相关的体外研究及临床指标测定，阐明SF保护氧化应激介导的造影剂肾损伤的具体机制。

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