胃癌组织中 survivin、Bcl-XL的表达变化及意义

孙 威,邵 华,蒋本春,王 强

(中国医科大学附属盛京医院,沈阳 110004)

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,肿瘤侵袭转移是胃癌治疗失败的主要原因[1]。survivin是一种凋亡抑制蛋白(IAP),可直接抑制凋亡途径的终末效应蛋白酶 Caspase-3和 Caspase-7。Bcl-XL是最近发现的 Bcl-2基因家族编码的一种蛋白,也具有抑制细胞凋亡的作用。2009年 3～10月,我们采用免疫组织化学法检测了胃癌组织中的 survivin、Bcl-XL,并探讨其意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 54例胃癌患者中,男 37例、女 17例,年龄 38～78岁；其中肿瘤直径 ＜5 cm 37例,≥5 cm 17例；肿瘤浸润深度在浆膜下 15例,浸透浆膜39例；TNM分期(IUCC,1997年)Ⅰ期 12例,Ⅱ期14例,Ⅲ期 16例,Ⅳ期 12例；组织分型高分化 19例,中分化 17例,低分化 18例；无局部淋巴结转移29例,有转移 25例；无远隔转移 42例,有转移 12例。收集手术切除的胃癌组织,均经病理证实为腺癌,术前均未行放化疗。另取正常胃黏膜组织 15例作对照,患者中男 10例、女 5例,年龄 44～77岁。标本取自胃溃疡或十二指肠溃疡手术标本中正常胃组织,并经病理证实且排除重度不典型增生。

1.2 survivin、Bcl-XL检测方法 采用免疫组化 SP方法检测,具体步骤按说明书操作,用已知阳性乳腺癌切片作阳性对照,PBS缓冲液代替一抗作阴性对照。结果判断:以细胞质内出现明显棕黄色颗粒为阳性细胞。先于低倍镜下选取 5个视野,高倍镜下计数阳性细胞占总细胞数的百分比,以阳性细胞 ＞5%判为阳性。

1.3 统计学方法 采用 SPSS16.0软件分析。数据处理采用 χ2检验,相关关系采用 Spearmen相关性分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃癌及正常胃黏膜组织中survivin、Bcl-XL的表达 胃癌组织中 survivin的阳性率为 72.2%(39/54),Bcl-XL阳性率为 53.7%(29/54)；正常胃黏膜组织中分别为 0、33.3%(5/15),两者比较,P均 ＜0.05。

2.2 survivin、Bcl-XL表达与胃癌临床病理参数的关系 见表1。由表可见,胃癌组织中 survivin、Bcl-XL表达均与浸润深度、TNM分期、局部淋巴结转移有关(P均 ＜0.05)。

2.3 胃癌组织中 survivin、Bcl-XL表达的关系 胃癌组织中 Bcl-XL与 survivin的表达呈正相关,r=0.419,P＜0.01。

3 讨论

在生理状态下,IAP蛋白广泛分布在成人各种组织中,不同组织仅仅表现为表达水平的差别。与其他 IAP不同,survivin除在成人的子宫内膜、胎盘和胸腺组织中存在不同程度的表达外,在大多数终末分化的成人组织中均未检测到 survivin基因的表达,而在人和鼠的胚胎和胎儿期 survivin则是一个表达丰富的蛋白[2],且在几乎所有肿瘤中均可检测到 survivin mRNA及其蛋白的表达。在多种恶性肿瘤中,survivin稳定上调表达,伴随明显的凋亡抑制,并与细胞增殖[3]和血管生成[4]呈正相关。survivin表达上调预示着生存期缩短和预后不良,提示其在肿瘤的发生和演进中具有重要作用。survivin可以通过以下途径发挥抗凋亡作用:①直接抑制凋亡终末效应器 Caspase-3和 Caspase-7的活性,阻断各种刺激诱导的细胞凋亡过程[5]。②通过与纺锤体纤维结合,抑制Caspase对纺锤体的水解作用,有利于保护有丝分裂细胞器的完整性,抑制细胞凋亡[6]。③激活 CDK-Cyclin复合物,使 Rb磷酸化,与 CDK结合形成 survivin-CDK4复合体,使 p16与 CDK4分离,促进细胞有丝分裂[7]；使 p21从 CDK4复合体中释放出来,p21与线粒体 Caspase-3结合,抑制其活化,阻止细胞凋亡[8]。研究表明survivin在结直肠癌、胰腺肿瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌中高表达,但在正常对照组织中无表达[9～12]。本研究中,胃癌组织中 survivin的阳性率为72.2%,而在良性胃组织中无表达,提示 survivin可能通过抑制胃癌细胞凋亡,对胃癌的发生发展起作用。survivin的表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移及TNM分期有关,表明 survivin高表达预示胃癌有较高的侵袭性,对胃癌的发生、发展起着促进作用,测定胃癌组织中 survivin表达对判断预后有指导作用。

表1 Bcl-XL、survivin表达与胃癌临床病理参数的关系

细胞凋亡功能的抑制将导致肿瘤发生及免疫功能异常。Bcl-XL是最近发现的 Bcl-2基因家族编码的一种蛋白,其氨基酸序列及结构与 Bcl-2相似,因此在功能上也具有抑制细胞凋亡的作用。Bcl-XL不仅能通过抑制细胞色素 C等从线粒体的释放,调控线粒体渗透性转换孔的开启,从而抑制 Caspase-3的活化,还可能参与抑制 Caspase-3的合成。本研究发现,胃癌组织中 Bcl-XL阳性率明显高于正常胃黏膜组织,提示 survivin可能通过抑制胃癌细胞凋亡,对胃癌的发生发展起作用。Bcl-XL表达与胃癌的浸润深度、淋巴结转移及 TNM分期有关,表明 Bcl-XL高表达预示胃癌有较高的侵袭性,survivin对胃癌的发生、发展起着促进作用。另外,本研究还发现,胃癌组织中 survivin、Bcl-XL的表达呈正相关,并且均与肿瘤的 TNM分期、淋巴结转移程度和浸润深度有关。因此,我们认为在胃癌发生发展的过程中survivin、Bcl-XL共同发挥了抑制凋亡的作用。但因其作用途径和形式复杂且相互关联,需要进一步研究。

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